他汀類藥物的應(yīng)用分析

王惠玲

（廣州市第十二人民醫(yī)院，廣東 廣州 510620）

自從20個(gè)世紀(jì)80年代開始，他汀類藥物就已經(jīng)成為臨床上首選的調(diào)脂藥物，并得到了廣泛的應(yīng)用。他汀類藥物即羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，分為完全人工合成（如阿托伐他汀、氟伐他汀、羅伐他?。┖吞烊唬ㄈ缑婪ニ?、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他丁）兩種。這種藥物能夠通過中斷羥甲戊酸的代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成量減少，反饋性地刺激膜表面LDL受體的活性和數(shù)量，進(jìn)而降低血清中膽固醇的含量。除了調(diào)脂作用外，他汀類藥物的諸如抗炎、抗血栓、保護(hù)神經(jīng)等許多臨床作用也都在臨床上得到了證實(shí)。但是和其他藥物一樣，他汀類藥物也會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，比如橫紋肌溶解癥、肝毒性等，臨床上必須給予足夠的重視[1-4]。

1 他汀類藥物的調(diào)脂作用

近年來，由于人們生活飲食的不斷改善，患心腦血管病的人群處于不斷擴(kuò)大的趨勢(shì)，而心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)就是動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化與高膽固醇血癥又呈正相關(guān)的關(guān)系。目前，他汀類藥物是臨床最重要且最常用的調(diào)脂藥物，在CHD的治療中它不僅有降脂的功效，而且還能穩(wěn)定其中的粥樣斑塊，從而使粥樣斑塊逐漸的消退，同時(shí)血管的內(nèi)皮功能也得到改善，達(dá)到減輕斑塊部位的炎性反應(yīng)，降低血栓發(fā)病率的目的。由此可見，他汀類藥物是治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的里程碑。另外，大量的研究表明他汀類藥物主要用于心肌梗死和血管重建等心血管疾病的發(fā)生，以及冠心病的預(yù)防，可以明顯地減少患者的病死率。

表2 目前國(guó)內(nèi)常用的五種他汀類藥物的效力和藥理學(xué)的比較

1.1 他汀類藥物的降脂機(jī)制

主要包括：①該藥物進(jìn)入人體以后發(fā)生水解反應(yīng)，形成相對(duì)應(yīng)的活性酸，從而抑制HMG-CoA還原酶的活性，阻斷HMCr-CoA的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，使合成的內(nèi)源性膽固醇數(shù)量減少，達(dá)到降低血清LDL和總膽固醇含量的目的。②由于HMG-CoA還原酶刺激肝臟內(nèi)的低密度脂蛋白，使得低密度脂蛋白受體的密度增加，而該藥物能抑制這種情況的發(fā)生，消除血漿中的低密度脂蛋白。③低密度脂蛋白受體還能與VLDL相結(jié)合，加速VLDL的降解，使得VLDL含量降低，而VLDL又是合成TG的主要載體，進(jìn)而導(dǎo)致TG的水平也在不斷降低。④直接影響VLDL的合成，而VLDL不僅是TG的載體，還是低密度脂蛋白的前體，從而使得TG和LDL的水平在不同程度上都有所降低。目前用于臨床的調(diào)脂藥物主要包括苯氧芳酸（貝特類藥物和纖維酸）、三羥基三甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的抑制劑（他汀類藥物）、離子交換樹脂（膽汁酸合劑）、煙酸以及新藥膽固醇抑制劑-依澤替米貝（依折麥布）。

1.2 各種他汀類藥物調(diào)脂療效比較

目前國(guó)內(nèi)在臨床上常用的他汀類藥物有五種制劑，他們各自的降脂效果和防治冠心病的作用可能有所不同，但在某種劑量范圍內(nèi)，五種他汀類藥的降低總膽固醇、LDL-C和三酰甘油以及升高HDL-C的療效具可比性（表1）。同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)他汀類藥物降低總膽固醇和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關(guān)性，但并非呈直線相關(guān)關(guān)系。當(dāng)他汀類藥物的劑量增大1倍時(shí)，其降低總膽固醇的幅度僅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%（表2）。

2 他汀類藥物的其他功能

除了調(diào)脂的作用以外，他汀類藥物還能夠調(diào)節(jié)血栓的形成、細(xì)胞黏附、平滑肌的增值及抗炎等一系列作用。

2.1 調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能

內(nèi)皮功能紊亂主要指的是機(jī)體內(nèi)一氧化氮的含量少而引起的諸如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等疾病。他汀類藥物一方面能夠刺激內(nèi)皮一氧化氮合成酶的合成來升高一氧化氮的含量，另一方面，它還能夠通過抑制細(xì)胞中生成超氧陰離子的數(shù)量減少一氧化氮的氧化，進(jìn)而改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能和數(shù)量。

2.2 抗炎作用

動(dòng)脈粥樣硬化的病變與炎癥有很大的關(guān)系，他汀類藥物能夠阻止炎癥細(xì)胞向發(fā)炎斑塊內(nèi)德聚集，并制止相關(guān)蛋白的表達(dá)，降低單核細(xì)胞和血漿中腫瘤壞死因子的數(shù)量，達(dá)到抗炎效果。另外，他汀類藥物還能減輕一些由炎癥引發(fā)的機(jī)體自身的免疫反應(yīng)。

2.3 促進(jìn)血管的新生

研究表明骨髓的內(nèi)皮細(xì)胞（EPCS）有利于新生血管的形成和內(nèi)皮的修復(fù)，經(jīng)大量的研究考證他汀類藥物能夠促進(jìn)循環(huán)中EPCS的增殖以及遷移能力，從而促使新生血管的形成。他汀類藥物是通過蛋白酶AKT這一媒介來促進(jìn)血管新生的，在正常含氧量或者是低氧條件下，低劑量的他汀類藥物不僅能有利于AKT內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，同時(shí)還能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的釋放，提高VEGF的活性，從而加快毛細(xì)血管的新生。

2.4 他汀類藥物抗心律失常作用

他汀類藥物有抗心律失常的功效。大量試驗(yàn)證明他汀類藥物能夠降低植入型除顫器（ICD）的冠心病患者的房顫.室顫和室速的發(fā)生率。另外二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)顯示他汀類藥物還能降低致命性心律失常的發(fā)生率，這主要?dú)w功于能夠降脂而減輕血管的負(fù)擔(dān)，同時(shí)多重效應(yīng)對(duì)跨膜離子流還有直接影響。

3 他汀類藥物的不良反應(yīng)

在調(diào)脂降脂的藥物中他汀類是首選。雖然大量的臨床試驗(yàn)顯示他汀類藥物是比較安全的，但并不是完全沒有副作用，盡管其副作用很低。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝酶的異常以及肌肉毒性，極其嚴(yán)重重者加快橫紋肌的溶解，甚至急性腎功能的衰減從而導(dǎo)致死亡，輕微的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸不適、失眠、頭痛等癥狀。這就要求相關(guān)部門必須密切監(jiān)測(cè)藥物的毒副作用。患者在長(zhǎng)期服用他汀類藥物時(shí)要權(quán)衡效益和風(fēng)險(xiǎn)，在藥物的選擇和劑量的調(diào)度上要慎重考慮。

3.1 他汀類藥物對(duì)腎功能的影響

腎功能不完善的患者在使用他汀類藥物時(shí)，他們的血漿濃度可能增加，這就無意中增加了他們發(fā)生橫紋肌溶解癥等一些疾病的可能性。據(jù)資料顯示，沒一百萬(wàn)個(gè)他汀類藥物使用者中可能有一例患者腎功能出現(xiàn)衰竭。最近新上市的瑞舒伐他汀當(dāng)治療量在80m/d時(shí)，蛋白尿的發(fā)生率就會(huì)增加。一般情況下，當(dāng)他汀類藥物的用藥量40m/d，它就不會(huì)引起蛋白尿、腎小球損傷、腎功能衰竭等腎功能疾病。

3.2 他汀類藥物與神經(jīng)系統(tǒng)損傷

膽固醇是神經(jīng)細(xì)胞的重要組成部分，他汀類藥物能降低膽固醇的含量，研究表明膽固醇含量的降低，出血性腦卒中有增加的趨勢(shì)，因此他汀類藥降脂是否會(huì)增加腦出血的發(fā)病率?這引起了人們的廣泛關(guān)注。然而，到目前為止，大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明他汀類藥能夠降低缺血性腦卒中，而出血性腦卒中不會(huì)增加。另外試驗(yàn)證明他汀類藥物還能有效的預(yù)防癡呆或多發(fā)性硬化等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。

4 總 結(jié)

總之，他汀類藥物在臨床上的抗炎、調(diào)脂、穩(wěn)定冠脈的斑塊和改善內(nèi)皮等功能已經(jīng)在臨床上得到了很好地證實(shí)，也已經(jīng)被廣大的醫(yī)師和患者接受。但是，在肯定和推廣其應(yīng)用的同時(shí)，我們也應(yīng)該注意到它對(duì)人體神經(jīng)、肌肉等的一些不良反應(yīng)。相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和關(guān)于他汀類藥物的研究的深入，關(guān)于它的安全性和作用機(jī)制將進(jìn)一步明確，他汀類藥物在臨床上的應(yīng)用必將更加廣泛。

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