心力衰竭預(yù)后模型的研究進(jìn)展

王穎川，韋華

（右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000）

0 引言

心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和或功能改變，使心室收縮和或舒張功能障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征。心力衰竭并非單純的一種疾病，而是多種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末階段。心衰往往提示患者預(yù)后極差。全球范圍內(nèi)，心衰的患病率每年呈上升趨勢(shì)，我國(guó)目前心衰患病率在1.4%，即1370 萬患者，患病率在過去15 年間增加44%[1]。心力衰竭可依據(jù)不同標(biāo)準(zhǔn)劃分成多種類型，臨床最常用的類型是將心衰依據(jù)發(fā)生的時(shí)間和速度分為：急性心衰、慢性心衰及慢性過渡期心衰[2]。急性心衰包括初發(fā)的急性心衰和慢性心衰失代償期。慢性心衰也稱穩(wěn)定性心衰，是心衰患者的臨床治療目標(biāo)。慢性過渡期心衰是介于急性心衰和慢性心衰的過渡階段，其病情容易再次失代償而惡化為急性心衰，也可逐漸演化為慢性心衰，其中過渡期的前2-3 個(gè)月也稱為“易損期”，此期患者死亡和再入院發(fā)生極高。心衰預(yù)后模型主要分為2 類[3]：一類為研究初發(fā)的急性心衰患者，另一類為慢性心衰失代償期患者，預(yù)測(cè)的結(jié)局是多是“易損期”患者是否能轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定性心衰，或轉(zhuǎn)變?yōu)樗劳?、再次入院。另外也有心衰模型關(guān)注了特殊的心力衰竭患者，如心臟需要植入電子設(shè)備的心衰患者、先天性心臟病導(dǎo)致的心衰患者及2 型糖尿病合并心力衰竭患者[3-5]。國(guó)際上尚未對(duì)再入院的時(shí)間范圍加以嚴(yán)格定義，通常認(rèn)為是出院后一段時(shí)間因急診或急救而需再次入院。再入院的觀察從7 天至1 年不等。如何在門急診或住院患者中準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后，以便于識(shí)別心衰惡化的高?；颊哂柚攸c(diǎn)關(guān)注，成為了心衰管理的一大挑戰(zhàn)。

國(guó)外進(jìn)行了大量的統(tǒng)計(jì)學(xué)研究[3,6-9]，對(duì)心衰預(yù)后模型的多種臨床指標(biāo)進(jìn)行了單因素和多因素風(fēng)險(xiǎn)因素分析，提出了包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床表現(xiàn)特點(diǎn)、血液指標(biāo)、無創(chuàng)診斷工具、合并癥及治療等影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立了適用于不同臨床場(chǎng)景下的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后模型，對(duì)判斷心衰患者預(yù)后的判斷有著指導(dǎo)意義。我國(guó)已有學(xué)者對(duì)心力衰竭預(yù)測(cè)模型進(jìn)行報(bào)道[10,11]，但均尚未報(bào)道國(guó)內(nèi)心衰預(yù)測(cè)模型，本文結(jié)合國(guó)內(nèi)研究對(duì)心衰模型進(jìn)行簡(jiǎn)要的介紹和闡述。

1 心力衰竭患者預(yù)后相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)在預(yù)后模型中的應(yīng)用

Kazem Rahimi 等人系統(tǒng)綜述了64 個(gè)心力衰竭預(yù)后模型[8]，將模型按結(jié)局分為預(yù)測(cè)死亡、預(yù)測(cè)再入院及預(yù)測(cè)死亡與再入院合并結(jié)局三類，預(yù)測(cè)死亡模型的常用預(yù)測(cè)因子有：年齡、腎功能、血壓、血清鈉水平、左心室射血分?jǐn)?shù)、性別、腦鈉肽/N 末端腦鈉肽前體（BNP/NT-proBNP）、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、糖尿病、重量或體質(zhì)指數(shù)及活動(dòng)能力。預(yù)測(cè)再入院模型的常用預(yù)測(cè)因子有：年齡、性別、腎功能、心血管疾病和心率。預(yù)測(cè)死亡與再入院合并結(jié)局模型常用的預(yù)測(cè)因子有：腎功能、BNP/NT-proBNP、心衰病史、年齡和血壓。以下選擇年齡、BNP/NT-proBNP 及肌酐進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1.1 年齡

年齡是心衰預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增長(zhǎng)，心衰患者的病理生理過程會(huì)發(fā)生改變，如神經(jīng)內(nèi)分泌的改變及全身多器官功能的衰退。老年心衰患者癥狀常不典型，實(shí)驗(yàn)室及無創(chuàng)檢查特異性低，而且老年心衰患者往往伴有多種合并癥，增大了對(duì)心衰的診斷和評(píng)估的難度。另外，老年心衰患者治療缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，老年人容易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、藥物相互作用、藥物不良反應(yīng)、藥物耐受性差等情況，使老年心衰患者病情惡化后再入院及死亡風(fēng)險(xiǎn)極高。DiTanna GL 等對(duì)成人心衰預(yù)后模型系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)年齡是心衰預(yù)后模型最常用的變量因子之一。近年來，隨著心衰管理水平的提高，發(fā)達(dá)國(guó)家的心衰患者平均壽命不斷提高，以75 歲至89 歲老年人為主，也增加了年齡對(duì)心衰患者預(yù)后的評(píng)估作用。然而我國(guó)心衰患者年齡仍普遍低于發(fā)達(dá)國(guó)家，以60 歲至74 歲的年輕老年人為主，故年齡作為預(yù)測(cè)因子，應(yīng)注意年齡階段的劃分。

1.2 腦鈉肽/N 末端腦鈉肽前體

BNP/NT-proBNP 是心衰重要的生物標(biāo)志物，作為臨床常用的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，其主要價(jià)值是BNP/NT-proBNP 陰性時(shí)可排除急性失代償性心力衰竭。近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者已廣泛認(rèn)可BNP/NT-proBNP 在評(píng)估心力衰竭患者預(yù)后的作用[12,13]，主要原因是BNP/NT-proBNP 水平與患者紐約心功能分級(jí)、血流動(dòng)力學(xué)紊亂程度密切相關(guān)，能體現(xiàn)心肌負(fù)荷狀態(tài)從而判斷心衰的進(jìn)程和進(jìn)展速度。入院時(shí)的BNP/NT-proBNP 水平是心衰的獨(dú)立預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素，另外，出院前BNP/NT-proBNP 水平或其住院期間的變化率與急性心衰患者預(yù)后的關(guān)系更為顯著，Vesbianu D 等人針對(duì)心力衰竭患者的系統(tǒng)性綜述表明出院時(shí)BNP/NT-proBNP 水平可以增加HF 患者死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度[14]。雖然如此，較少的預(yù)測(cè)模型將BNP/NT-proBNP 納入預(yù)后評(píng)分[12,15]，BNP/NT-proBNP 作為連續(xù)變量，會(huì)增加模型設(shè)定的分值，使模型的顯得更加復(fù)雜，如轉(zhuǎn)換成分類變量，模型在選定截?cái)嘀禃r(shí)較依賴建模隊(duì)列，增加外驗(yàn)證的難度?；仡櫺躁?duì)列常缺乏出院時(shí)BNP/NT-proBNP 檢測(cè)，真實(shí)世界中醫(yī)療供應(yīng)者出于經(jīng)濟(jì)考慮也應(yīng)減少反復(fù)檢測(cè)BNP/NT-proBNP。這也導(dǎo)致評(píng)估BNP/NT-proBNP 對(duì)增加模型判斷價(jià)值的證據(jù)尚不充足。國(guó)內(nèi)外指南對(duì)BNP/NT-proBNP 作為預(yù)后的常規(guī)檢測(cè)手段持保守意見。

1.3 腎功能

心衰患者?？珊喜⒛I功能減低，腎功能不全、肌酐（Cr）升高及尿素氮（BUN）升高均為心衰預(yù)后不良結(jié)局指標(biāo)。心衰導(dǎo)致有效循環(huán)血容量不足，可出現(xiàn)腎灌注不足，腎功能不全又使機(jī)體對(duì)低心排量的耐受能力下降，心衰加重或長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑甚至可以出現(xiàn)急性腎損傷。近年來發(fā)現(xiàn)尿素氮的預(yù)測(cè)心衰全因死亡較優(yōu)于肌酐[6]，其原因?yàn)槟蛩氐粌H是反映腎功能的指標(biāo)，也是神經(jīng)激素激活的生物標(biāo)記物。心衰時(shí)尿素氮升高的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制可能為交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）過度激活可致腎小管對(duì)尿素氮的重吸收增加。腎功能對(duì)心衰再入院及死亡有良好的預(yù)測(cè)能力，

2 國(guó)內(nèi)心力衰竭預(yù)后模型

心力衰竭的多個(gè)預(yù)后因子相互作用，影響心衰的預(yù)后結(jié)局。美國(guó)及歐洲的多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家已有大量有關(guān)的心力衰竭預(yù)后模型研究，隨著臨床預(yù)測(cè)模型的發(fā)展和完善，《個(gè)體預(yù)后與診斷的多變量預(yù)測(cè)模型透明報(bào)告》[16-18]對(duì)臨床預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用場(chǎng)景、模型建立、驗(yàn)證及寫作格式的系統(tǒng)闡述，心衰預(yù)后模型可以排除心衰多預(yù)后因子間相互混雜，定量評(píng)價(jià)臨床結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估心衰患者預(yù)后狀況更科學(xué)、全面、客觀。目前已有大量心衰預(yù)后模型建立及驗(yàn)證，其中較為著名有西雅圖心力衰竭模型（SHFM）[19]、心衰生存模型評(píng)分（HFSS）[20]等，但數(shù)據(jù)來源較多來源于發(fā)達(dá)國(guó)家，54%的模型數(shù)據(jù)來源于美國(guó)，其他模型數(shù)據(jù)也來自于發(fā)達(dá)國(guó)家，沒有任何數(shù)據(jù)來自于中低收入國(guó)家[8]。我國(guó)此類研究至少可以追溯到1990 年代[21]，但建模方法較為簡(jiǎn)單、缺乏模型驗(yàn)證及合適的呈現(xiàn)模型方式。隨著我國(guó)對(duì)心力衰竭管理模式認(rèn)識(shí)的發(fā)展，我國(guó)也開始了更科學(xué)的模型研究，以下對(duì)國(guó)內(nèi)的幾個(gè)模型進(jìn)行綜述。

2.1 山西心衰再入院預(yù)測(cè)模型

山西醫(yī)科大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)454 例慢性心衰住院患者進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究[22]，建立了以人口學(xué)特征和病人報(bào)告結(jié)局（PROM）為主要指標(biāo)的慢性心衰多因素風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。該研究所納入患者符合：年齡大于18 歲，依據(jù)《中國(guó)心力衰竭

診斷和治療指南2018》為標(biāo)準(zhǔn)診斷心力衰竭，紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)2-4 級(jí)，入院治療的心衰患者。此外，被納入的患者具有病因、左心室射血分?jǐn)?shù)及并發(fā)癥情況。該研究共計(jì)對(duì)患者隨訪33 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為372 天。終點(diǎn)事件定義為出院后6 個(gè)月內(nèi)再入院和1 年后再入院。使用COX 回歸分析，最終確定性別、收入、醫(yī)療保險(xiǎn)、食欲睡眠、焦慮、抑郁、偏執(zhí)、社會(huì)支持及獨(dú)立性為模型變量。該模型內(nèi)部驗(yàn)證的C 統(tǒng)計(jì)量（C-index）為0.74。該模型是前瞻性隨訪研究，但未能報(bào)告隨訪心衰患者的死亡率。另外，病人報(bào)告結(jié)局反應(yīng)了患者的真實(shí)感受，可以很好的反應(yīng)患者疾病嚴(yán)重的程度，但慢性心衰急性發(fā)作患者往往病情較重，實(shí)際并不能很好進(jìn)行配合，故模型的更是以評(píng)估病情較輕患者。模型中不存在實(shí)驗(yàn)室檢查和心臟彩超等檢查，可能較適宜在社區(qū)或?qū)？崎T診的反復(fù)評(píng)估使用，具有一定的可及性。

2.2 北京老年心衰患者再入院/死亡預(yù)測(cè)模型

北京中日友好醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)854 例老年心衰患者進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究[23]，建立了預(yù)測(cè)老年心力衰竭患者多因素預(yù)后模型。該研究納入患者：年齡大于65 歲，符合歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭診斷的標(biāo)準(zhǔn)。該模型終點(diǎn)事件定義為30 天和1 年內(nèi)再入院或全因死亡。再入院定義為非計(jì)劃的心血管或非心血管原因再入院。使用COX 回歸模型發(fā)現(xiàn)，30 天再入院/死亡模型變量包括年齡、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、肌酐清除率、腦鈉肽、腦卒中、心絞痛、院內(nèi)使用ACEI/ARB 藥物。1 年內(nèi)再入院/死亡模型變量包括年齡、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、血清鈉、肌酐清除率、腦鈉肽、腦卒中、院內(nèi)使用β 受體阻滯劑。研究使用bootstrap 方法進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，30 天和1 年內(nèi)再入院/死亡評(píng)分的C 統(tǒng)計(jì)量分別0.78 和0.74。該研究提供了30 天再入院/死亡及1 年再入院/死亡兩個(gè)模型，變量包括了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及并發(fā)癥多個(gè)變量，雖然在評(píng)估上增加了難度，但內(nèi)驗(yàn)證變現(xiàn)較好，說明了該模型的穩(wěn)定性和可重復(fù)性高。該模型納入患者僅限于65 歲以上老年患者，是否在國(guó)內(nèi)具有普遍意義需進(jìn)一步外驗(yàn)證檢驗(yàn)。

2.3 湖南心衰再入院模型

湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)351 例慢性心衰患者進(jìn)行了回顧性研究[24]，建立了預(yù)測(cè)心衰患者3 個(gè)月再入院多因素預(yù)后模型。該研究納入條件：年齡大于18 歲，患者主診斷為心力衰竭。排除診斷包括：實(shí)體瘤，住院期間死亡及出院后3 個(gè)月內(nèi)死亡，妊娠，先天性心臟病，阿爾茲海默病和數(shù)據(jù)缺失病例。終點(diǎn)事件為出院后3 個(gè)月再入院。通過logistic 分析，納入log（NT-proBNP）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW-CV）、Charlson 共病指數(shù)（CCI）作為最終變量。該模型進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，報(bào)告的C 統(tǒng)計(jì)量為0.73。該模型沒能對(duì)納入患者特點(diǎn)進(jìn)行細(xì)節(jié)表述，且只使用出院診斷作為納入標(biāo)準(zhǔn)。另一方面，明確的排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)結(jié)局增加了一定的可靠性。模型使用的變量容易獲取，可在住院患者中多次檢查，但NT-proBNP 費(fèi)用較大，不建議在門診人群中反復(fù)評(píng)估。該模型納入患者平均年齡68 歲，NYHA 分級(jí)3-4 級(jí)患者占88%，說明國(guó)內(nèi)心衰患者年齡較發(fā)達(dá)國(guó)家患者低，且中國(guó)患者癥狀較重，可能原因?yàn)橹袊?guó)患者就醫(yī)習(xí)慣與國(guó)外不同，中國(guó)患者一般在癥狀加重?zé)o法耐受下選擇住院。該模型使用3 個(gè)月再入院作為結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)，符合心衰患者“易損期”的理論概念，也較適用于中國(guó)患者不愿意過于頻繁住院的就醫(yī)習(xí)慣。

3 小結(jié)

目前心力衰竭預(yù)后模型在適用人群、臨床應(yīng)用場(chǎng)景、預(yù)測(cè)因子、預(yù)測(cè)結(jié)局等方面各有不同。近年來，國(guó)內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)開始建立基于中國(guó)心衰患者的預(yù)后模型，多為適用于普通成年心衰患者，也存在少量應(yīng)用于特殊患者的模型，如適用于老年心衰患者的預(yù)后模型等。預(yù)計(jì)未來還會(huì)出現(xiàn)適用于我國(guó)先天性心臟病、心臟起搏器植入等患者的特殊模型，以適用于更多環(huán)境，為心衰管理提供更好的工具。