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    丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀分析*

    2012-11-06 06:04:54阿麗塔劉曉婷張燕舞
    中國藥業(yè) 2012年7期
    關(guān)鍵詞:丙型病毒學丙型肝炎

    阿麗塔,劉曉婷,張 玢,杜 建,張燕舞

    (中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所圖書館,北京 100005)

    丙型肝炎病毒(HCV)于1989年被發(fā)現(xiàn)[1]。雖然丙型病毒性肝炎患病人數(shù)相對甲型病毒性肝炎和乙型病毒性肝炎來說要少得多,但其危險程度并不比兩者低。目前全球每年約有300萬~400萬新增感染病例,60% ~70%形成慢性感染,5% ~20%發(fā)展為進展性肝病,1% ~5%死于肝硬化或肝癌。埃及、巴基斯坦和中國是全球范圍內(nèi)丙型肝炎病毒慢性感染率最高的3個國家,感染率分別為22%,4.8%和3.2%[2]。Decision Resources咨詢公司指出,丙型病毒性肝炎治療藥物市場將在10年內(nèi)增長近5倍,從2007年的約20億美元增至2017年的100億美元以上[3]。藥品制造商已經(jīng)認識到,丙型病毒性肝炎的治療藥物市場上仍有大量需求未得到滿足,且存在相當大的商業(yè)潛力。

    目前丙型病毒性肝炎的標準治療方案是遵循應(yīng)答指導治療(response guided therapy,RGT)原則,采用聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林(ribavirin)治療48周。治療過程中最大的一個挑戰(zhàn)就是,慢性基因1型丙型肝炎病毒感染患者在完成標準治療方案后,僅有接近一半的患者獲得持續(xù)病毒學應(yīng)答(SVR)或完全治愈[4]。同時,標準療法存在治療周期長、選擇性差、不良反應(yīng)大等缺點。丙型病毒性肝炎NS3/4A蛋白酶抑制劑主要是抑制丙型肝炎病毒的復制,特別是對于那些能避開宿主免疫系統(tǒng)清除的丙型肝炎病毒。蛋白酶抑制劑能給病毒以雙重打擊,丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑的研究是抗丙型肝炎病毒研究最活躍的方向之一[5]。為此,筆者系統(tǒng)調(diào)研了處于臨床研究狀態(tài)和已上市的丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑,以期為國內(nèi)科研人員提供參考。

    1 部分丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑

    見表1。

    2 Telaprevir和Boceprevir與標準療法聯(lián)用

    2011年5月13日,美國食品和藥物管理局批準Vertex與強生等3家公司聯(lián)合開發(fā)的首個直接抗病毒藥物Telaprevir在美國上市,Telaprevir與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合使用,用于治療未經(jīng)以干擾素為基礎(chǔ)的抗感染藥物治療或?qū)Υ祟愔委煼磻?yīng)不佳的患者。2011年5月23日,美國食品和藥物管理局批準默沙東公司開發(fā)的Boceprevir在美國上市,Boceprevir與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合使用,適用于患有代償性肝臟疾病(包括肝硬化)的18歲及以上的成年患者,這些患者以前未經(jīng)治療或之前用干擾素和利巴韋林治療失敗。Telaprevir與Boceprevir同屬丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑,兩藥的上市,將使丙型病毒性肝炎的標準治療方案有重大的改進。蛋白酶抑制劑和標準治療方案聯(lián)合應(yīng)用治療丙型病毒性肝炎,可使治愈率提高30%。

    表1 部分丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑藥物

    3 Telaprevir的臨床效果略微優(yōu)于Boceprevir

    由近4 000例患者參加的5項Ⅲ期臨床研究結(jié)果證實,Telaprevir的效果略微優(yōu)于Boceprevir[6]。一項名為ADVANCE的TelaprevirⅢ期臨床研究中[7],對未經(jīng)治療的慢性丙型病毒性肝炎患者采用Telaprevir加標準治療方案(PEG-IFN/RBV),并與標準治療方案對比,結(jié)果Telaprevir治療組患者的持續(xù)病毒學應(yīng)答率為72% ~75%,而標準治療方案組患者僅為44%。ADVANCE試驗是一項3組、雙盲、安慰劑對照試驗,研究者在1 088例未經(jīng)治療的慢性基因1型丙型肝炎病毒感染患者中,將兩種基于Telaprevir的治療方案與標準治療方案進行了對照。第1組和第2組患者均接受Telaprevir 750 mg加標準治療方案,治療時間分別為8周和12周;而第3組對照患者則只接受標準治療方案,即聚乙二醇干擾素α-2a 180μg/周+利巴韋林1 000~1 200 mg/d。治療結(jié)束后24周,獲得了持續(xù)病毒學應(yīng)答(SVR)的患者,對照組有44%,而第1組和第2組分別有69%和75%;而且,第1組和第2組獲得了廣泛快速病毒學應(yīng)答的患者比例分別為57%和58%,顯著高于對照組的8%。

    ILLUMINATE試驗是一項Ⅲ期開放性試驗[8],旨在確定將Telaprevir加標準治療的用藥方案從24周延長到48周,是否對已獲得了廣泛快速病毒學應(yīng)答的未經(jīng)治療的基因型1丙型病毒性肝炎患者有益,共有540例患者先接受了12周的Telaprevir治療方案。在獲得了快速病毒學應(yīng)答的352例患者中,322例繼續(xù)接受治療,將其隨機分配至24周或48周治療組。24周組和48周組分別有92%和87.5%的患者獲得了持續(xù)病毒學應(yīng)答,差異無統(tǒng)計學意義?;诜N族和肝損害程度的數(shù)據(jù)分析顯示,24周組和48周組獲得了廣泛快速病毒學應(yīng)答的黑人患者中均有88%獲得了持續(xù)病毒學應(yīng)答,晚期肝臟纖維化/硬化患者中分別有82%和88%獲得了持續(xù)病毒學應(yīng)答。48周組與不良事件相關(guān)的治療終止率高于24周組(12.5%比0.6%),這提示采用短療程治療更適合。該試驗的意向性治療分析表明,持續(xù)病毒學應(yīng)答的總發(fā)生率高達72%,這證實了以病毒學應(yīng)答為指導的基于Telaprevir的治療方案可有效用于未經(jīng)治療的患者。

    REALIZE研究[9]是在先前已采用標準治療方案卻無病毒學應(yīng)答的基因1型丙型病毒性肝炎患者中進行,研究對象包括復發(fā)患者、對治療藥物有部分應(yīng)答的患者以及對標準治療藥物無應(yīng)答的患者。該項Ⅲ期臨床研究中,對所有先前治療無效的患者進行Telaprevir的治療效果評估,結(jié)果復發(fā)患者Telaprevir治療方案的持續(xù)病毒學應(yīng)答達到了83%~88%,而在與之對應(yīng)的名為RESPOND-2的研究中,復發(fā)患者對Boceprevir的持續(xù)病毒學應(yīng)答為65% ~79%;對于治療藥物部分應(yīng)答的患者,Teleprevir的持續(xù)病毒學應(yīng)答率達49% ~54%,而在RESPOND-2的研究中,此類患者對Boceprevir的持續(xù)病毒應(yīng)答率為40% ~52%[8]。

    4 在研藥物有望提高療效和使用便捷性,更具安全性

    Telaprevir和Boceprevir的治療周期為24周,由于丙型肝炎病毒的耐藥性問題,蛋白酶抑制劑不可能單獨使用,Telaprevir和Boceprevir必須與干擾素和利巴韋林聯(lián)合使用。研究顯示,單用Telaprevir治療,丙型肝炎病毒會在治療的前2周產(chǎn)生耐藥性,同時病毒突變體在治療開始前就已在患者體內(nèi)存在。為此,美國食品和藥物管理局規(guī)定只能在治療前3 d單用蛋白酶抑制劑,由于對蛋白酶抑制劑存在耐藥性的丙型肝炎病毒對干擾素依然敏感,3 d以后必須聯(lián)合使用干擾素和利巴韋林治療。

    另外,需要改善第1代丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑的藥物依從性問題。目前的標準療法需注射干擾素和口服利巴韋林。Telaprevir和Boceprevir需與標準療法聯(lián)合使用,而且Telaprevir需口服、每日2次,Boceprevir需口服、每日3次。用藥的復雜程度會影響患者的的依從性,從而影響治療的整個效果。

    表1中列出了部分處于臨床開發(fā)狀態(tài)的第2代蛋白酶抑制劑,與Telaprevir和Boceprevir相比,有些藥物的安全性和耐受性更好,服用方案更方便,且療效可能更好。如勃林格殷格翰公司研發(fā)的處于Ⅲ期臨床試驗階段的BI-201335,在初治和經(jīng)治的慢性基因1型丙型肝炎病毒感染患者中的療效優(yōu)異。SILEN-C1研究結(jié)果顯示,240 mg的BI-201335每日1次加目前的標準療法,在之前未接受過任何治療的患者中持續(xù)病毒學應(yīng)答率達到了83%;SILEN-C2研究則評估了BI-201335對以往至少12周的標準療法治療無應(yīng)答的經(jīng)治患者的病毒學應(yīng)答和安全性,結(jié)果顯示,240 mg的BI-201335每日1次聯(lián)合標準療法,可使之前對標準療法無應(yīng)答的患者持續(xù)病毒學應(yīng)答率達到41%,且患者對每日1次的給藥方式的耐受性較好[9]。

    隨著在研藥物研發(fā)進程的不斷深入,可以預見,將來還會有更多療效更顯著、安全性更高、依從性更好的丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑問世,這將是廣大丙型肝炎病毒感染者的福音。

    [1]Choo QL,Kuo G,Weiner AJ.Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne Non-A,Non-B viral hepatitis genome[J].Science,1989,244:359-362.

    [2]World Health Organization.Hepatitis C[EB/OL].http:∥www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/index.html,2011.

    [3]醫(yī)藥經(jīng)濟報.丙肝藥:小型生物公司“獵物”[EB/OL].http:∥www.hyey.com/data/Classification/yyyy/200901/148637.html,2009.

    [4]Opar A.Excitement grows for potential revolution in hepatitis C virus treatment[J].Nat Rev Drug Discov,2010,9(7):501-503.

    [5]汪 樺,薛小平,雷迎峰.HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶和NS5B RNA聚合酶抑制劑的臨床研究進展[J].世界華人消化雜志,2009,17(25):2 595-2 600.

    [6]醫(yī)藥經(jīng)濟報.Telaprevir與Boceprevir治療丙肝新藥[EB/OL].http:∥www.gzbaozhilin.com/Html/sliver/liresearch/4504.html,2011.

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    [8]KE Sherman,SL Flamm,NH Afdhal,et al.Telaprevir in Combi?nation with Peginterferon Alfa-a and Ribavirin for 24 or 48 weeks in Treatment-Na?ve Genotype1 HCV Patients who Achieved an Extended Rapid Viral Respinse[J].Hepatology,2010,52:2.

    [9]Zeuzem S,Andreone P,Pol S,et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection[J].N Engl J Med,2011,364:2 417-2 428.

    [10]醫(yī)藥經(jīng)濟報.HCV蛋白酶抑制劑BI201335有強效抗病毒活性[EB/OL].http:∥www.pharmst.cn/viewthread.php?tid=62084,2011.

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