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    羥丙基-β-環(huán)糊精包合對穿心蓮內(nèi)酯的增溶作用

    2012-11-04 01:43:46馬海濤
    中國藥業(yè) 2012年13期

    馬海濤

    (浙江省紹興市人民醫(yī)院,浙江紹興312000)

    羥丙基-β-環(huán)糊精包合對穿心蓮內(nèi)酯的增溶作用

    馬海濤

    (浙江省紹興市人民醫(yī)院,浙江紹興312000)

    目的研究羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)包合對穿心蓮內(nèi)酯(AND)溶解度和溶出度的增強作用。方法以HP-β-CD為載體,分別采用研磨法、超聲波法和共沉淀法制備AND的HP-β-CD包合物,測定其溶出度和溶解度,并與AND原藥、AND和HP-β-CD的物理混合物的溶出性能進行比較。結(jié)果AND與HP-β-CD形成了包合物,HP-β-CD可使AND溶解度增加55;4倍。結(jié)論HP-β-CD極大地增加了AND的溶解度和溶出度。

    穿心蓮內(nèi)酯;羥丙基-β-環(huán)糊精;包合物;相溶解度;溶出度

    穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide,AND,Mr為350;45 g/mol)為爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculata Nees中提取的二萜內(nèi)酯類化合物[1-2]。研究證實其具有抗菌、抗病毒、增強免疫等作用,臨床上廣泛用于治療上呼吸道感染、細菌性痢疾等感染性疾?。?-4]。目前,AND主要有片劑和膠囊劑兩種劑型,但因其在水中溶解度較小(25℃時為46;3 μg/mL)而致體內(nèi)的生物利用度低。本研究中主要以羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)為包合材料,用研磨法、超聲法和共沉淀法制備AND的包合物,以提高AND的溶解度和溶出度。

    1 儀器與試藥

    S52型紫外分光光度計(上海棱光技術(shù)有限公司);RCZ-8A型智能藥物溶出儀(天津大學精密儀器廠);THZ-C型恒溫振蕩器(江蘇太倉市實驗設(shè)備廠)。HP-β-CD(Mr為1 402 g/mol,取代度為0;66,江蘇一鳴精細化工有限公司);AND(成都歐康植化科技有限公司);乙醇(浙江杭州大方化學試劑廠);十二烷基硫酸鈉(SDS,天津市博迪化工有限公司);試驗用水為蒸餾水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 環(huán)糊精包合物及物理混合物的制備

    研磨法:按物質(zhì)的量之比1∶1稱取藥物AND和HP-β-CD適量,加入2倍蒸餾水,將HP-β-CD磨勻,分次加入AND,置研缽中充分磨成糊狀,于40℃干燥,過80目篩即得。平行制備3份。

    超聲波法:在HP-β-CD飽和水溶液加入AND(物質(zhì)的量之比1∶1),混合后立即超聲6 h,用0;45 μm的微孔濾膜過濾,于40℃干燥,過80目篩即得。平行制備3份。

    共沉淀法:按物質(zhì)的量之比1∶1稱取適量AND和HP-β-CD,加5 mL乙醇超聲使AND溶解,60℃保溫,慢速滴入30 mL 60℃的HP-β-CD水溶液中,攪拌30 min,室溫下磁力攪拌24 h,用0;45 μm的微孔濾膜過濾,于40℃干燥,過80目篩即得。平行制備3份。

    物理混合物的制備:按物質(zhì)的量之比1∶1稱取上述相同量的AND和HP-β-CD在研缽中均勻混合,過80目篩。

    2.2 AND含量測定方法的建立

    檢測波長選擇:精密稱取AND 7;5 mg,置1 000 mL容量瓶中,用1%SDS溶解并定容,搖勻,按照紫外分光光度法在200~400 nm波長范圍內(nèi)掃描。結(jié)果在223 nm波長處有最大吸收,且HP-β-CD不干擾AND的測定,故選擇223 nm為檢測波長。

    標準曲線繪制:精密稱取AND,以1%SDS為溶劑配制AND標準溶液,質(zhì)量濃度范圍為2;94~29;4 μg/mL。以1%SDS為空白,用紫外分光光度計于223 nm波長處測定吸光度。以穿心蓮內(nèi)酯的質(zhì)量濃度(C,μg/mL)為縱坐標、吸收值(A)為橫坐標進行線性回歸,得回歸方程C=27;6A-0;22(R2=0;999 8)。

    精密度試驗:精密吸取標準溶液進行日內(nèi)、日間分析(n= 5)。結(jié)果日內(nèi)RSD為0;86%,日間RSD為0;98%,符合精密度小于2%的要求。

    回收率試驗:分別精密稱取藥物AND 8;0,10;0,12;0 mg(相當于80%,100%,120%),置1 000 mL量瓶中,分別按比例加入空白輔料HP-β-CD,加適量1%SDS溶解并定容至刻度,混勻,用0;45 μm微孔濾膜過濾,在223 nm波長處測定吸光度,根據(jù)標準曲線方程計算其含量,計算平均回收率。結(jié)果80%,100%,120%的回收率分別為(100;62±0;98)%,(99;73± 0;81)%,(99;43±1;04)%,RSD分別為0;98%,0;81%,1;04%回收率均符合RSD<2%的要求[5]。

    2.3 包合率測定

    精密稱取2;1項下制備的AND包合物10 mg,置100 mL量瓶中,加入1%SDS充分溶解,定容至刻度。用0;45μm的微孔濾膜過濾,以1%SDS為空白,在223 nm波長處測定吸光度,根據(jù)標準曲線計算AND含量,并計算包合率(%)=[包合物含藥量/投藥量]×100%。結(jié)果研磨法、超聲法、共沉淀法所得的包合物產(chǎn)率分別為89;8%,82;4%,84;3%。試驗證明,制備工藝不同,包合物產(chǎn)率也不同。

    2.4 相溶解度測定

    稱取250 mg AND 8份,分別置50 mL量瓶中,加入10 mL不同濃度(0~50 mmol/L)的HP-β-CD溶液。將懸浮液在(37± 1)℃,120 r/min避光振蕩7 d。用0;45 μm微孔濾膜過濾,將濾液用蒸餾水稀釋,在223 nm波長處測定紫外吸收值,計算其AND溶解度。以HP-β-CD濃度為橫坐標、AND溶解度為縱坐標繪制相溶解度曲線,判斷其包合類型,并計算其穩(wěn)定常數(shù)Ks。Ks= slope/S0(1-slope),其中S0是AND在37℃時不存在HP-β-CD時的濃度,slope是斜率。此公式適用于形成1∶1包合物時計算其穩(wěn)定常數(shù)。AND∶HP-β-CD體系的相溶解度見圖1??梢?,在濃度0~50 mmol/L范圍內(nèi),AND的溶解度隨著溶液中HP-β-CD濃度的增加而增加。AND∶HP-β-CD體系的相溶解度曲線為AL型[7],由穩(wěn)定常數(shù)公式得穩(wěn)定常數(shù)K1∶1為1;34×103L/mol。在50 mmol/L的HP-β-CD溶液中,AND的溶解度比在水中的溶解度增加了55;4倍。

    2.5 溶出度測定

    圖1 37℃水中AND∶HP-β-CD體系的相溶解度圖(n=3)

    分別稱取AND與2;1項下各方法制得的包合物及其物理混合物,參照2005年版《中國藥典(二部)》溶出度測定方法[6],以1%SDS溶液為介質(zhì),在(37;0±0;5)℃以50 r/min的速度攪拌,分別于1,2,4,6,8,12,16,30 min時取樣5 mL,并及時補充等量37℃的1%SDS溶液,用0;45 μm微孔濾膜過濾(自取樣至過濾30 s內(nèi)完成),將濾液適當稀釋,用紫外分光光度法在223 nm波長處測定,計算AND的累積溶出百分率(%)=(已溶出AND的量/樣品中AND的實際含量)×100%。結(jié)果見圖2??梢姡幍娜艹鏊俾首盥?,其次是物理混合物,其他各種環(huán)糊精包合物的溶出速率都要快得多,說明HP-β-CD包合可顯著地增加AND的溶出速率。與原藥和物理混合物相比,包合物的溶出速率有了大幅度提高。AND原藥的溶出速率極慢,30 min時溶出率為52;5%。所有的二元體系都在一定程度上提高了AND的溶出度,物理混合物30 min時AND的溶出率為57;0%,這是因為HP-β-CD增加了AND的吸濕性,使其在水中的溶出速率加快。幾種方法制備的HP-β-CD包合物可以極大增加AND的溶出速率,用研磨法、超聲法和共沉淀法所制得的包合物在1%SDS溶液中30 min時的溶出率分別為93;9%,83;4%和89;4%。這3種包合方法所制得的包合物反應(yīng)比較完全,大部分AND和HP-β-CD已形成包合物。

    圖2 AND、物理混合物及HP-β-CD包合物的溶出曲線(n=3)

    3 討論

    通過比較包合物與AND及其物理混合物的溶解度和溶出度可知,HP-β-CD極大地增加了AND的溶解度和溶出度,因此HP-β-CD是一種理想的包合載體,比β-CD和SBE-β-CD的增溶效果均好[8],利用它改善難溶性藥物AND的溶解度是一種行之有效的方法。

    [1]Samy RP,Thwin MM,Gopalakrishnakone P;Phytochemistry,pharmacology and clinical use of Andrographis paniculata[J];Nat Prod Commun,2007,2:607-618;

    [2]Singha PK,Roy S,Dey S;Protective activity of andrographolide and arabinogalactanproteinsfromAndrographispaniculataNees;against ethanol-induced toxicity in mice[J];J Ethnopharmacol,2007,111(1): 13-21;

    [3]Poolsup N,Suthisisang C,Prathanturarug S,et al;Andrographis paniculata in the symptomatic treatment of uncomplicated upper respiratory tract infection:systematic review of randomized controlled trials[J];J Clin Pharm Ther,2004,29(1):37-45;

    [4]Iruretagoyena MI,Tobar JA,Gonzalez PA,et al;Andrographolide interferes with T cell activation and reduces experimental autoimmune encephalomyelitis in the mouse[J];J Pharmacol Exp Ther,2005,312(1): 366-372;

    [5]劉文英;藥物分析[M];第5版;北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:80-81;

    [6]國家藥典委員會;中華人民共和國藥典(二部)[M];北京:化學工業(yè)出版社,2005:附錄74-附錄75;

    [7]Del Valle EMM;Cyclodextrins and their uses:a review[J];Process Biochemistry,2004,39(9):1 033-1 046;

    [8]應(yīng)國烽,陳梅莉;不同種類環(huán)糊精對穿心蓮內(nèi)酯的增溶效應(yīng)研究[J];中國藥業(yè),2010,19(24):26-28;

    Study on Solubility of Andrographolide by Its Complexation with Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin

    Ma Haitao
    (Shaoxing People's Hospital in Zhejiang,Shaoxing,Zhejiang,China312000)

    ObjectiveThe dissolution and solubility of poorly water soluble drug andrographolide(AND)by its complexation with hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HP-β-CD)were investigated;MethodsIn this study HP-β-CD was used as solubilizing agent;Inclusion complexes of AND were prepared by co-grounding,ultrasonic and co-precipitation method;The dissolution of inclusion complexes was determined and compared with drug alone and their physical mixture;Further,binary systems of AND with HP-β-CD;ResultsThe result showed that HP-β-CD and AND can form molar ratio 1∶1 inclusion complex and the solubility of AND was enhanced by 55;4 times;ConclusionThe solubility and dissolution rate of AND was increased by HP-β-CD inclusion complexation evidently;

    andrographolide;hydroxypropyl-β-cyclodextrin;inclusion complexes;phase solubility;dissolution

    TQ461;R284.1;R282.71

    A

    1006-4931(2012)13-0010-03

    2011-06-26;

    2011-12-14)

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