鹽酸戊乙奎醚對風濕性心臟病患者體外循環(huán)炎癥反應(yīng)的影響

舒麗娟，魏新川

體外循環(huán)(extracorporeal circulation，ECC)術(shù)后常出現(xiàn)急性肺損傷、心臟和腎功能紊亂、凝血系統(tǒng)功能障礙及各種感染，這些都和全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)有著非常密切的關(guān)系。以往的研究多關(guān)注在麻醉前單次靜推抗膽堿能藥物鹽酸戊乙奎醚，對減輕急性肺損傷［1］，減少 ECC術(shù)后 SIRS的發(fā)生率有一定的作用［2］。但是ECC開始轉(zhuǎn)機后，由于血液稀釋、管道吸附等，鹽酸戊乙奎醚血藥濃度將急劇下降，藥效難以維持。本研究在ECC預(yù)充液中加入鹽酸戊乙奎醚，使轉(zhuǎn)機后仍能維持相對穩(wěn)定的血藥濃度，探討其對ECC機體炎癥反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料和分組 采用隨機對照雙盲法。選擇期行人工心瓣膜置換術(shù)的風心病患者184例，年齡20～65歲，心功 NHYAⅡ －Ⅲ 級，體重40～65 kg，并選擇固定成員組成的兩組手術(shù)醫(yī)生。肝、腎功能障礙者、術(shù)前有感染性疾病、膽堿能藥物禁忌證者、術(shù)中術(shù)后使用烏司他丁、類固醇類藥物、采用超濾者予以排除。

由麻醉師按隨機數(shù)字表法分配成鹽酸戊乙奎醚組(P組)和生理鹽水對照組(C組)，每組92例。每個患者的分組及用藥情況由麻醉師一人掌握。實驗分兩部分進行:對P組和C組各20例患者檢測細胞因子濃度并觀察相應(yīng)的臨床指標;對其余144例患者觀察相應(yīng)的臨床指標。

1.2 麻醉和ECC方法 術(shù)前半小時肌注嗎啡0.1 mg/kg?；颊呷胧液?，開放靜脈通路，監(jiān)測生命體征、有創(chuàng)動脈壓、中心靜脈壓。P組:于麻醉誘導(dǎo)前經(jīng)靜脈緩慢注射鹽酸戊乙奎醚0.01 mg/kg，預(yù)充液中注入0.015 mg/kg(成都力思特制藥股份有限公司生產(chǎn))。C組:同期靜脈緩注和預(yù)充等體積生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)用藥:咪達唑侖2～5 mg，芬太尼10～20 μg/kg，維庫溴胺0.1～0.15 mg/kg。術(shù)中間斷注射舒芬太尼、咪唑安定、哌庫溴胺和七氟烷維持麻醉。應(yīng)用Medtronic膜肺，采用全身淺低溫(鼻咽部溫度32℃)和中度血液稀釋［術(shù)中紅細胞比容(Hct)維持在0.18～0.25］。

1.3 觀察指標和檢測方法 在麻醉誘導(dǎo)前(T0)、ECC 30 min(T1)、主動脈開放后10 min(T2)、ECC結(jié)束后2 h(T3)，共4個時間點各采取4 ml動脈血。以2 500 r/min離心20 min，小心分離血漿，－20℃凍存待測。

用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測血漿中的白介素(IL)－6、腫瘤壞死因子 －α(TNF－α)濃度，由達科為生物技術(shù)有限公司提供試劑盒。記錄兩組ECC時間、主動脈阻斷時間、主動脈開放后心臟自動復(fù)跳情況、術(shù)后呼吸機帶機時間、ICU停留時間和住院天數(shù)、術(shù)后瞻妄、肺炎、SIRS發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計分析 計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差(±s)表示。組間比較用重復(fù)測量方差分析。為去除血液稀釋對結(jié)果的影響，對細胞因子濃度進行矯正，公式為:校正值=實測值×術(shù)前Hct/實測Hct。采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析，P＜0.05認為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后情況 P組與C組的年齡、性別、體重、術(shù)前心功、手術(shù)時間、心臟復(fù)跳率無顯著差異(P＞0.05)。見表1。兩組患者ECC后均順利停機，應(yīng)用血管活性藥物情況無明顯差異。術(shù)后抗生素種類及使用天數(shù)無差別。

2.2 兩組患者術(shù)后臨床指標 ①術(shù)后C組肺炎發(fā)生率高達20.1%，而 P組為9.8%。② 根據(jù)1991年美國胸科醫(yī)師學(xué)會和急救醫(yī)學(xué)會(ACCP/SCCM)制定的SIRS診斷標準來診斷。P組SIRS的發(fā)生率為14.1%，C組為23.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。③ 用ICU譫妄評估法評估兩組患者，都無譫妄發(fā)生。④兩組術(shù)后帶呼吸機時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。⑤ICU停留時間、住院天數(shù)，均無統(tǒng)計學(xué)差異(P ＞0.05)。見表2。

2.3 兩組患者術(shù)后實驗室指標 ① IL－6濃度組內(nèi)比較:P組和C組在T2、T3時較T0、T1增高(P ＜0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。組間比較，在T2、T3間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。其余各時間點的IL－6之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。② TNF－α濃度組內(nèi)比較:P組在T3時低于T1和T2(P＜0.05)。C 組在T3 時高于T0、T1(P ＜0.05)。組間比較，各時間點差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。C組TNF－a濃度從T0到T3呈增高趨勢，而在P組增高至T3時則下降。見表3。

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3 討論

3.1 ECC和SIRS SIRS是ECC術(shù)后低心排綜合征、灌注肺、呼吸衰竭、出血疾病、腦功能障礙等并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)。如何防治ECC術(shù)后的SIRS，一直是近年國內(nèi)外研究的焦點。

炎性細胞因子是SIRS和凝血異常的始動因素，特別是TNF－α、IL－6、IL－8，代表了全身炎癥反應(yīng)的程度，可作為反映ECC術(shù)后SIRS的重要指標［3］。這些細胞因子直接參與SIRS的發(fā)生。IL－6主要來源于再灌注后的心肌，引起再灌注后中性粒細胞浸潤的心肌損害，是組織損傷的早期敏感指標。IL－6濃度的變化是繼發(fā)器官功能障礙和死亡的預(yù)示者。TNF－α參與肺損傷和心肌缺血再灌注損傷，使SIRS過程呈現(xiàn)“放大”級聯(lián)效應(yīng)，促使SIRS顯著增強，在ECC炎癥瀑布反應(yīng)中起核心作用?；谏鲜銮闆r，本文以TNF－α和IL－6作為ECC中炎性反應(yīng)的指標。

3.2 鹽酸戊乙奎醚及其在ECC預(yù)充中作用的探討鹽酸戊乙奎醚是一種長效抗膽堿能藥物，選擇性作用于Ml和M3受體，對M2受體無作用或親和力弱。作為常規(guī)的麻醉前用藥，能有效的抑制腺體分泌，雙向調(diào)節(jié)心率;改善微循環(huán)，防止缺血再灌注損傷。近來有研究表明，鹽酸戊乙奎醚還能抑制核轉(zhuǎn)錄因子kB(NF－kB)活化［4］，從基因水平來抑制炎性因子的產(chǎn)生和釋放，抗炎性細胞因子代償性的減少，從而平衡防治SIRS，具有良好的臟器保護作用。

鹽酸戊乙奎醚在ECC心臟術(shù)中的應(yīng)用很普遍。ECC開始轉(zhuǎn)機后，由于管道吸附、血液稀釋等原因，麻醉藥物芬太尼、七氟烷等的血藥濃度會急劇下降，而在預(yù)充液中加入低中高三種劑量的芬太尼，轉(zhuǎn)機后均獲得相對穩(wěn)定的血藥濃度［35］。作為麻醉前用藥的鹽酸戊乙奎醚，開機后血藥濃度應(yīng)當出現(xiàn)同樣的變化。為維持血藥濃度的穩(wěn)定，充分發(fā)揮其臨床作用，也應(yīng)在預(yù)充液中適量的追加。臨床上大都是在麻醉前靜推0.01～0.02mg/kg或0.5mg，也有學(xué)者建議ECC患者，可按3～6 mg大劑量一次性給藥。但是大劑量的鹽酸戊乙奎醚可增加術(shù)后瞻妄的發(fā)生及嚴重程度［6］，且心臟外科手術(shù)更易出現(xiàn)術(shù)后認知功能障礙，其影響可能是長遠的。故我們認為ECC患者鹽酸戊乙奎醚用量不宜偏大。趙亞琴等［7］發(fā)現(xiàn)，術(shù)前靜推0.015 mg/kg鹽酸戊乙奎醚對ECC瓣膜置換術(shù)患者的血液動力學(xué)影響小，并且可以改善微循環(huán)，效果明顯。參考上述劑量，我們改變用藥途徑:在術(shù)前靜推0.01 mg/kg并在ECC預(yù)充液中加入0.015 mg/kg鹽酸戊乙奎醚，以避免轉(zhuǎn)機時的血液稀釋和管道吸附等，期望達到一個相對穩(wěn)定的血藥濃度，能夠充分發(fā)揮其療效。本研究中兩組184例患者術(shù)后均無譫妄發(fā)生。

3.3 細胞因子在ECC中的變化 研究結(jié)果顯示，ECC開始后，P組和C組IL－6和TNF－α濃度即開始升高，表明ECC激活了機體的炎性因子。P組TNF－α、IL－6的總體升高程度均低于C組，這說明P組炎癥反應(yīng)程度低于C組。而術(shù)后P組SIRS發(fā)生率為14.1%，C組發(fā)生率為23.9%，也證實了這一點。

Brull等［8］觀察發(fā)現(xiàn)，ECC后的心肌缺血改變和心衰與IL－6血漿濃度的峰值有關(guān)。IL－6血漿濃度低者，術(shù)后心肌缺血和心衰程度較輕，反之則較重。IL－6濃度的變化還是繼發(fā)器官功能障礙和死亡的預(yù)示者。本實驗中，在T2和T3，P組IL－6水平分別降至C組的40%和61%。術(shù)后P組心衰和肺炎發(fā)生率均低于C組，這些和Brull的研究是一致的。

在ECC開始后，C組TNF－α濃度一直呈增高趨勢，至T3時，已升高到了最高峰值248.2 pg/ml。TNF－α一般在ECC結(jié)束后2 h才達到第一個峰值，但是P組TNF－α濃度升高至主動脈開放10 min時即呈下降趨勢，到T3時，已降至對照組的75%，大大降低了TNF－α的峰值濃度，縮短了機體TNF－α濃度到達峰值的時間，可減弱SIRS的程度:術(shù)后兩組SIRS的發(fā)生率有顯著性的差異。P組帶呼吸機時間比C組顯著縮短，可能是炎性細胞因子得到抑制，早期肺部的氧合彌散功能得到改善，缺血再灌注損傷減輕［9］，從而縮短了術(shù)后帶呼吸機時間，利于患者呼吸功能的恢復(fù)。

ECC術(shù)后發(fā)生 SIRS的原因是多方面的，而SIRS對機體的影響也是錯綜復(fù)雜的，單獨使用一種藥物來減輕機體的炎癥反應(yīng)是不全面的，故在臨床上應(yīng)該采取綜合防治措施。因經(jīng)費限制，本研究只檢測了40例患者的細胞因子濃度，結(jié)合184例患者的臨床指標，證明了誘導(dǎo)前及ECC預(yù)充液中用小劑量的鹽酸戊乙奎醚在一定程度上能抑制炎性因子IL－6、TNF－α的產(chǎn)生，并推測其減輕了ECC后的炎癥反應(yīng)，降低了術(shù)后SIRS和肺炎的發(fā)生率，利于患者的恢復(fù)，副作用少，值得借鑒。

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