注射用紅花黃色素凍干粉針治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛心血瘀阻證的多中心隨機對照臨床研究

朱曉峰， 張榮華， 王廷春， 韓 莉， 王攀攀， 馬仁強

（1.暨南大學附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 廣州 510630；2.廣州博濟新藥臨床研究中心，廣東 廣州 510630；3.天津中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結(jié)合博士后流動站，天津 300193）

注射用紅花黃色素凍干粉針是提取中藥紅花中的活血化瘀有效成分紅花黃色素制成的中藥新藥。相比其它紅花制劑，紅花黃色素原料為凍干粉，有效成分紅花黃色素A含有量大于80%，性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量更為可控，穩(wěn)定性高，易于保存。前期藥理研究表明該制劑具有擴張冠狀動脈，改善心肌血液供應(yīng)；降低血壓，擴張血管，改善器官供血；抗凝血，抑制血栓形成，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強而持久的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用；對免疫系統(tǒng)功能具有抑制作用；降脂；抗炎等多種藥理學功效。

臨床研究Ⅰ期試驗結(jié)果表明，注射用紅花黃色素凍干粉針以臨床推薦的劑量使用是安全的。為進一步評價其治療冠心病心絞痛屬心血瘀阻證的臨床療效，觀察其毒副作用和不良反應(yīng)，對其安全性作出評價。依據(jù)《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、《中藥新藥臨床研究指導原則》以及注射用紅花黃色素的功能主治、藥效學、毒理學等進行了Ⅱ期臨床試驗，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 參照國際心臟病學會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》制定:包括勞累性心絞痛診斷、分類、分級診斷標準(Ⅰ-Ⅳ級)。

1.1.2 中醫(yī)證候診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年版)制定。

1.1.2.1 心血瘀阻證的主癥表現(xiàn)為胸悶或胸痛；次癥表現(xiàn)為心悸不寧，氣短；舌脈表現(xiàn)為舌質(zhì)紫暗或有瘀點瘀斑，脈細澀。主癥必備，兼見次癥至少一項，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.1.2.2 癥狀分級量化標準 根據(jù)胸痛(程度、發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、硝酸甘油服用量)、胸悶、心悸、氣短逐級評分，輕度記為2～8分，中度記為9～16分，重度記為17～24分。舌、脈象具體描述，不記分。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合西醫(yī)穩(wěn)定型勞累性心絞痛診斷標準；②符合中醫(yī)證候心血瘀阻證診斷標準；③心電圖檢查有缺血性改變或運動試驗陽性；④年齡18～70歲；⑤知情，愿意簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標準 ①不穩(wěn)定型心絞痛及以往有過心臟介入治療、溶栓治療者；②經(jīng)檢查證實為冠心病急性心肌梗死以及其他心臟疾病、重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、頸椎病所致胸痛者；③合并重度高血壓、重度心肺功能不全、嚴重心律失常、肝腎功能障礙及患有造血系統(tǒng)疾病者；④精神病患者；⑤妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女；⑥過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。

1.3 受試者退出試驗的條件及步驟

1.3.1 研究者決定的退出 ①試驗過程中，出現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛或冠心病心梗發(fā)作者，立即終止，讓該受試者退出試驗，接受其它已知的有效治療；②受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥和特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受試驗者；③使用了禁止合用的其它治療或藥物等，影響有效性和安全性判定者；④發(fā)生不良事件及嚴重不良事件，不宜繼續(xù)接受試驗的受試者；⑤不按時復(fù)診或失訪，依從性差的受試者。

1.3.2 受試者自行退出 ①自覺療效不佳；②不良反應(yīng)；③有事不能繼續(xù)接受臨床研究；④失訪。

1.3.3 退出試驗后數(shù)據(jù)處理 無論何種原因，對退出試驗的病例，保留其病例記錄表，并以其最后一次的檢測結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)為最終結(jié)果，對其療效和不良反應(yīng)進行全數(shù)據(jù)分析。

1.4 試驗設(shè)計

1.4.1 試驗設(shè)計方法 采用多中心、隨機、單盲、陽性藥平行對照設(shè)計。對照藥選用已上市藥品紅花注射液，其成分以及功能主治與注射用紅花黃色素相似，在臨床已經(jīng)應(yīng)用多年，符合對照藥有效、可比的原則。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》(試行)的規(guī)定，并考慮不超過10%的脫落病例，本臨床試驗病例數(shù)設(shè)計為110對，試驗組和對照組各110例。采用SAS統(tǒng)計軟件proc plan過程語句，給定種子數(shù)，分別產(chǎn)生220例受試者所接受處理(試驗藥和對照藥1∶1的比例)的隨機分別安排到廣東省第二中醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、廣州市中醫(yī)醫(yī)院、內(nèi)蒙古自治區(qū)中蒙醫(yī)醫(yī)院、河北省中醫(yī)院。其中，廣東省第二中醫(yī)院病例數(shù)為60例，余毎中心病例數(shù)為40例，列出流水號為001～220號所對應(yīng)的治療分配，每一試驗中心分配相互銜接的連續(xù)編號藥物。

1.4.2 盲法實施 根據(jù)GCP有關(guān)試驗用藥品的管理規(guī)定，對試驗藥品進行統(tǒng)一包裝與標簽，并標明為臨床試驗專用，要有專人核對，各研究單位設(shè)立專門地點由研究醫(yī)師以外的專人保管。研究醫(yī)師應(yīng)嚴格按隨機原則入組受試者，開具處方交護士到藥物保管處領(lǐng)取藥物。不能由患者直接領(lǐng)藥，也不能由研究醫(yī)師取藥。安排受試者分別接受治療，使其處于盲態(tài)。

1.5 試驗用藥及治療方法

1.5.1 試驗用藥 試驗藥:注射用紅花黃色素，250 mg/瓶，由深圳市韋泓藥業(yè)有限公司生產(chǎn)提供，批號20060101。對照藥:紅花注射液，5 mL/瓶，由神威藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z14021814，批號20050901。急救藥:硝酸甘油片，0.5 mg/片，100片/瓶，由北京益民藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H11021022。

1.5.2 用藥方法 試驗組:注射用紅花黃色素250 mg，加入生理鹽水100 mL內(nèi)，靜脈點滴，每分鐘20～30滴，一日一次，連續(xù)14 d。對照組:紅花注射液5 mL×3瓶，加入5%葡萄糖注射液250 mL內(nèi)，靜脈點滴，每分鐘40～60滴，一日一次，連續(xù)14 d；急救藥:硝酸甘油片，心絞痛發(fā)作時用0.25～0.5 mg，舌下含化。

1.5.3 療程 洗脫期:用藥前7 d必須保持規(guī)律生活，未用藥者不加用任何抗心絞痛藥物，正在用藥的停用治療冠心病心絞痛的藥物，統(tǒng)一發(fā)給硝酸甘油片以備在心絞痛發(fā)作時含化。治療期:用藥14 d。

1.5.4 合并用藥 可以合并用藥:硝酸甘油片(由申辦者統(tǒng)一提供同一規(guī)格和批號的藥品)。原有合并疾病必須應(yīng)用其他藥物者，在病例報告表中記錄治療情況以及服用的藥物、用法用量即可。

1.5.5 禁止用藥 除發(fā)給的硝酸甘油片以外的硝酸酯類藥及鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、活血化瘀中藥等。

1.6 觀察指標

1.6.1 安全性觀察指標 ① 一般項目:呼吸、血壓、心率、心律等。每次隨訪觀察記錄1次；②實驗室檢查:血、尿常規(guī)、大便潛血治療前后各檢查記錄1次，肝(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、腎功能(尿素氮、肌酐)。治療前、后各檢查記錄1次。

1.6.2 療效性觀測

1.6.2.1 主要指標 ①心絞痛癥狀:疼痛程度、每日發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、硝酸甘油片含服用量；②中醫(yī)證候改善情況；③硝酸甘油停減情況(減量、停藥)；④心電圖(或運動試驗)。上述指標于治療前、中(不含運動試驗)、后各記錄1次。

1.6.2.2 次要指標 ①心率、血壓檢測；②血脂:包括膽固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白，高密度脂蛋白。第1項于治療前、中、后各記錄1次；第2項于治療前后各檢測記錄1次。

1.6.2.3 療效判定標準

總療效判定標準 顯效:心絞痛等主要癥狀消失或達到顯效標準，心電圖恢復(fù)至正常心電圖或達到大致正常(即正常范圍心電圖)。有效:心絞痛等主要癥狀減輕或達到有效標準，心電圖改善達到有效標準。無效:心絞痛等主要癥狀無改善，心電圖基本與治療前相同。加重:心絞痛等主要癥狀與心電圖較試驗前加重。

中醫(yī)證候療效判定標準 積分減少(%)=(療前積分－療后積分)/療前積分×100%。顯效:臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效:臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30% ～70%。無效:臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。加重:臨床癥狀、體征均有加重，證候積分減少＜0。

硝酸甘油停減療效 停藥:治療后完全不用含服硝酸甘油。減量:治療后較治療前每天硝酸甘油用量減少50%以上。不變:治療后較治療前每天硝酸甘油用量減少不足50%或用量增多。注:心絞痛發(fā)作時含服硝酸甘油以緩解癥狀。

心電圖療效判定標準 顯效:心電圖恢復(fù)至“大致正?！被蜻_到“正常心電圖”。有效:S-T段的降低，以治療后回升0.05 mV以上，但未達到正常標準，在主要導聯(lián)倒置T波改變變淺(達25%以上者)；或T波由平坦變直立，房室或室內(nèi)傳導阻滯改善者。無效:心電圖基本與治療前相同。加重:S-T段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導聯(lián)倒置T波加深(達25%以上)，或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現(xiàn)異位心律，房室傳導阻滯或室內(nèi)傳導阻滯。

心絞痛癥狀積分判定標準 參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》制定，根據(jù)疼痛程度輕、中、重度的改善分別評分。

1.6.3 不良事件與安全性觀察 試驗期間如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸以及與藥物因果關(guān)系判斷，并隨訪。安全性評價按1～4級觀察。

1.7 統(tǒng)計分析

采用SAS8.2統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。所有的統(tǒng)計檢驗均采用α=0.05的雙側(cè)檢驗，P值小于或等于0.05被認為差別有統(tǒng)計意義。計量資料比較時，數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布時采用t檢驗，否則采用秩和(Wilcoxon)檢驗，多中心分析時，采用方差分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗、Fisher精確檢驗，多中心分析時采用卡方(CMH)檢驗；等級資料采用秩和檢驗(Wilcoxon)或卡方(CMH)檢驗。用藥后的療效指標，進行全分析集(FAS)分析和符合方案數(shù)集(PPS)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 共入組冠心病心絞痛(心血瘀阻證)病例220例。其中試驗組入組110例，脫落7例，剔除3例；對照組入組110例，脫落4例，剔除2例。兩組完成試驗情況、人口學特征(性別、年齡、體質(zhì)量、身高)、生命體征(心率、呼吸、血壓)統(tǒng)計學分析差異無顯著性意義(P＞0.05)。試驗組與對照組的病程、病情積分、病情程度、過敏史、家族史、合并疾病、試驗前用藥以及心絞痛分級、疼痛性質(zhì)、疼痛程度、日均發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、誘發(fā)因素和心電圖檢查結(jié)果，血常規(guī)及生化檢查，尿常規(guī)及大便潛血檢查結(jié)果、合并用藥情況等方面均具有可比性(P＞0.05)。

2.2 中醫(yī)證候積分分析 FAS分析和PPS分析的結(jié)果均表明，治療后，試驗組與對照組的中醫(yī)證候積分均比治療前降低，經(jīng)符號秩和(Signed Rank)檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。兩組治療前、中、后的中醫(yī)證候積分，經(jīng)秩和檢驗，組間差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)果見表1。

表1 中醫(yī)證候積分歷時性分析 ()Tab.1 The diachronic changes of heart-blood stagnation syndrome points()

表1 中醫(yī)證候積分歷時性分析 ()Tab.1 The diachronic changes of heart-blood stagnation syndrome points()

注:和第0天比較，*P＜0.01；和對照組比較，△P＞0.05。

數(shù)據(jù)集 組別 例數(shù) 第0天 第8天 第15天全分析集符合方案集試驗組10710.50±3.39 7.61±3.064.64±3.07＊△對照組10810.06±2.88 7.23±2.893.94±2.88*試驗組10010.56±3.37 7.59±2.964.41±2.84＊△對照組10410.04±2.91 7.22±2.873.80±2.77*

2.3 中醫(yī)證候療效分析 經(jīng)校正中心效應(yīng)的卡方(CMH)檢驗，試驗組與對照組的中醫(yī)證候療效，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組的有效率差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)果見表2。

2.4 疾病總療效分析 FAS分析和PPS分析結(jié)果均表明，經(jīng)校正中心效應(yīng)的卡方(CMH)檢驗，試驗組與對照組的心絞痛療效，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組的有效率差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)果見表3。

2.5 心絞痛癥狀積分分析 FAS分析和PPS分析的結(jié)果均表明，治療后，試驗組與對照組的心絞痛癥狀積分積分均比治療前降低，經(jīng)符號秩和(Signed Rank)檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。兩組治療前、中、后的心絞痛癥狀積分，經(jīng)秩和檢驗，組間差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)果見表4。

表2 中醫(yī)證候療效分析［例(%)］Tab.2 The analysis of total effective rate on TCM syndrome［n(%)］

表3 疾病總療效分析［例(%)］Tab.3 The analysis of total effective rate on angina pectoris［n(%)］

表4 心絞痛癥狀積分歷時性分析 ()Tab.4 The diachronic changes ofsymptoms of angina()

表4 心絞痛癥狀積分歷時性分析 ()Tab.4 The diachronic changes ofsymptoms of angina()

注:和第0天比較，*P＜0.01；和對照組比較，△P＞0.05。

數(shù)據(jù)集 組別 例數(shù) 第0天 第8天 第15天全分析集符合方案集試驗組 107 9.48±2.87 6.71±2.883.64±2.88＊△對照組 108 9.56±2.92 6.82±2.923.92±2.62*試驗組 100 9.52±2.92 6.92±2.863.86±2.92＊△對照組 104 9.62±2.98 6.88±2.823.88±2.65*

2.6 心電圖療效分析 FAS分析和PPS分析結(jié)果均表明，經(jīng)校正中心效應(yīng)的卡方(CMH)檢驗，試驗組與對照組的心電圖療效，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組的有效率差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)果見表5。

2.7 硝酸甘油停減療效分析 根據(jù)臨床試驗提供的數(shù)據(jù)，使用硝酸甘油的病例數(shù)，試驗組與對照組分別為40例和33例。經(jīng)校正中心效應(yīng)的卡方(CMH)檢驗，兩組的硝酸甘油停減療效，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組的硝酸甘油停減率，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)果見表6。

表6 硝酸甘油停減療效分析［例(%)］Tab.6 The effective rate of reduction or stop of nitroglycerin［n(%)］

2.8 血脂分析 試驗組與對照組治療前、后的膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白組間和自身前、后比較，經(jīng)t檢驗或秩和檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表7。

2.9 舌象及脈象分析 試驗組與對照組治療前、后的舌象和脈象的分布情況，經(jīng)秩和檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表8。

表7 血脂的變化分析Tab.7 The analysis of lipids changes

表8 舌象、脈象的分布分析Tab.8 The analysis of tongue manifestation and pulse-figure distribution

2.10 安全性評價 進入本臨床試驗的安全性分析病例為215例，試驗組與對照組分別為107例和108例。試驗組與對照組治療前、后的生命體征分析(心率、呼吸和血壓)、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便潛血及肝腎功能檢查結(jié)果組間和自身前、后比較，經(jīng)秩和檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.11 不良事件 試驗組出現(xiàn)3例3件不良事件，程度為輕度，其中，與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)為3例3件(2.8%)，表現(xiàn)為ALT升高、頭脹和全身肌肉酸痛；對照組出現(xiàn)5例5件不良事件(3.7%)，程度為輕度或中度，其中，與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)為4例4件，表現(xiàn)為頭脹、ALT升高、Cr和BUN升高。兩組不良反應(yīng)在繼續(xù)用藥或停藥觀察后均恢復(fù)正常。兩組不良事件的發(fā)生率，經(jīng)Fisher精確檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

3 討論

紅花為菊科植物紅花的干燥花，產(chǎn)于新疆、河南、浙江、四川等地，性味辛、溫，入心肝二經(jīng)，具有活血通經(jīng)、散瘀止痛的功效，迄今從紅花中已分離得到多種黃酮醇及其苷類，查耳酮類成分，還有鏈烷雙醇，脂肪酸聚炔類化合物，甾體及氨基酸和酚酰胺類化合物?，F(xiàn)代藥理學研究表明，紅花中的紅花黃色素是含有多種有效成分的水溶性成分，為紅花活血化瘀作用的有效部位，具有抗血栓、防止動脈粥樣硬化、抗氧化等藥理活性，其中羥基紅花黃色素A是紅花黃色素中含有量最高的成分［1］。研究顯示羥基紅花黃色素A有多種藥理活性，如可以改善缺血/再灌注大鼠肺線粒體通透性轉(zhuǎn)換功能，改善腦線粒體通透功能等［2-3］。Han等［4］最近的研究結(jié)果顯示，羥基紅花黃色素A對帕金森病也有一定的治療作用。

但因紅花具有明確的活血化瘀作用，紅花黃色素多用于治療冠心病心絞痛，既往上市的針劑多為注射液劑型，治療冠心病心絞痛有較好的療效［5］。但是從藥物制劑角度對紅花黃色素的穩(wěn)定性考察，發(fā)現(xiàn)以羥基紅花黃色素A含有量為指標，在提取、濃縮、干燥過程中紅花黃色素的穩(wěn)定性顯示對光穩(wěn)定性良好，對熱不穩(wěn)定［6］。金鳴等［7］研究認為在加工過程中應(yīng)盡量采取真空技術(shù)，加熱溫度最好≤50℃，在藥液濃度較低時連續(xù)加熱時間最好≤4 h，以防羥基紅花黃色素A的變化，較長時間儲存以冷凍為宜，以保證羥基紅花黃色素A的含有量。

因此，為了使紅花黃色素在提取和貯存過程中更具有穩(wěn)定性而采用凍干粉針的劑型，有效成分羥基紅花黃色素A含有量大于80%，Ⅰ期臨床試驗顯示了較好的安全性。為了進一步評價其治療冠心病心絞痛心血瘀阻證的有效性和安全性，我們進行了隨機、對照、多中心的Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示心絞痛療效、中醫(yī)證候療效、硝酸甘油應(yīng)用情況、心電圖情況均比治療前明顯改善，和已上市的對照藥紅花黃色素注射液比較，療效和安全性無明顯差別，不良反應(yīng)較輕，可以進一步進行大樣本的Ⅲ期臨床試驗。對紅花黃色素改善心絞痛機制的研究也有較多報道，如楊璇等［8］研究發(fā)現(xiàn)紅花黃色素能夠顯著降低急性冠脈綜合征患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9，改善患者的心功能；聶培鶴等［9］研究發(fā)現(xiàn)羥基紅花黃色素A可呈劑量依賴性抑制離體大鼠左心室收縮功能和心率，其作用機制與開放ATP敏感K+通道和鈣激活K+通道有關(guān)；李欣志等［10］通過研究發(fā)現(xiàn)，羥基紅花黃色素A可以抑制內(nèi)皮素的釋放、增加心肌血流量、改善心肌氧代謝和抑制心肌缺血損傷。這些研究均為紅花黃色素的臨床研究提供了實驗依據(jù)。

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