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    甲睪酮聚乳酸微球的制備及其釋藥性能研究

    2012-11-01 03:57:26黃思玉呂竹芬陳燕忠林浩杰吳彩珍班俊峰孫美麗
    關(guān)鍵詞:釋藥聚乳酸睪酮

    黃思玉 呂竹芬 陳燕忠 林浩杰 吳彩珍 班俊峰 孫美麗

    甲基睪酮素,英文名稱:Methyltestosterone(MT)中文別名:甲基睪丸素、甲基睪丸酮,是一種人工合成的甾體激素類藥物,具有促進男性性器官及副性征的發(fā)育成熟、對抗雌激素和促進蛋白質(zhì)合成與骨質(zhì)形成等作用[1]?,F(xiàn)參照《中國藥典》(第2010版)中甲睪酮的含量測定方法[2],采用RPHPLC法測定甲睪酮聚乳酸微球在釋放介質(zhì)中甲睪酮的含量。該法簡便、快速、準確、適用于甲睪酮聚乳酸微球釋放的質(zhì)量控制。

    1 儀器和試藥

    1.1 藥品與試劑 甲睪酮(珠海遠程醫(yī)藥化工有限公司,批號:20091120),甲睪酮對照品(中國藥品生物制品檢定所,批號:100172-200503),外消旋聚乳酸(Mx=110000,η =0.75,濟南岱罡生物技術(shù)有限公司),聚乙烯醇(PVA-17s,廣州市杰輔貿(mào)易有限公司),二氯甲烷、乙醇、十二烷基磺酸鈉(廣州化學(xué)試劑廠),甲醇(色譜純,廣州市銥?zāi)苌V材料有限公司),水為純凈水,其他試劑均為分析純。

    1.2 儀器 高效液相色譜儀(Dionex Ultimate 3000 Pump,Ultimate 3000 Photodiode Array Detector,德國 Dionex corp.),KQ-400型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司),T25分散機(IKA公司),RW25攪拌機(IKA公司),THZ-82恒溫水浴振蕩器(江蘇金壇市宏華儀器廠),HWS24型電熱恒溫水浴鍋(上海一恒科技有限公司),LXJ-IIB離心機(上海安亭科學(xué)儀器廠)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 微球的制備 采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備甲睪酮聚乳酸微球[3]。取適量聚乳酸和甲睪酮溶解于二氯甲烷中,超聲3 min,將此溶液滴入PVA水溶液中,高速攪拌(3400 r/min)乳化3 min后,傾入大量蒸餾水中,在30℃繼續(xù)攪拌(400 r/min)4 h。離心,收集微球,用蒸餾水洗滌,冷凍干燥即得白色粉末狀固體微球。

    2.2 微球體外釋藥試驗 精密稱取載藥微球30 mg,置預(yù)先處理的透析袋中,加入1 ml釋放介質(zhì)(pH 3.4)扎緊袋兩端,懸浮于50 ml具塞離心管中,離心管中加入29 ml釋放介質(zhì)(pH 3.4),將其置恒溫水浴振蕩器中,于一定時間取樣5 ml,并加入5 ml新鮮釋放介質(zhì)保持“漏槽狀態(tài)”,用高效液相色譜法測定釋放介質(zhì)中甲睪酮的濃度。

    釋放介質(zhì):0.25%SDS-5%乙醇(pH 3.4)緩沖液

    介質(zhì)溫度:37±1℃

    攪拌速度:100rpm/min

    累積釋放率=(累積載藥量/總載藥量)×100%=(∑CiV/總載藥量)×100%

    Ci-釋放各時刻溶液中藥物的濃度(μg/ml)

    V-釋放介質(zhì)的體積

    2.3 微球體外釋藥量的測定

    2.3.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 色譜柱:Diamonsil-C18柱(250 mm ×4.6 mm,5 μm);流動相:甲醇-水(72∶28);檢測波長 241 nm;流速:1.0 ml/min;進樣量:10 μl;柱溫:30℃;理論塔板數(shù)按甲睪酮峰計算為9352,睪酮峰與甲睪酮峰的分離度R=4.75,符合要求。結(jié)果見圖1。

    2.3.2 線性試驗 精密稱取經(jīng)105℃干燥2 h的甲睪酮對照品10 mg置100 ml容量瓶中,加釋放介質(zhì)溶解并稀釋至刻度,搖勻,制成100μg/ml的標準液。分別精密量取標準液0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 ml置 10 ml容量瓶中,加釋放介質(zhì)至刻度,搖勻,即得不同濃度 1、5、10、15、20、25、30 μg/ml對照品溶液,依次進行HPLC分析,按“2.3.1.1”項色譜條件,注入液相色譜儀,記錄甲睪酮色譜峰的面積。以峰面積(A)為縱坐標,甲睪酮進樣濃度(X)為橫坐標,制標準曲線,得回歸方程為A=0.485X+0.262(r=0.9999),甲睪酮在1~30 μg/ml濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

    2.3.3 精密度試驗 取低、中、高3種濃度(1、15、30 μg/ml)的甲睪酮對照品溶液,按“2.3.1.1”項色譜條件下連續(xù)進樣6次,記錄各峰面積,計算日內(nèi)RSD。3種濃度的甲睪酮對照品日內(nèi)RSD分別為:0.52%,0.37%,0.24%,表明本方法精密度良好。

    2.3.4 回收率試驗 在釋放介質(zhì)中分別加入一定量的甲睪酮標準液,分別配成高、中、低三種濃度,每個濃度3份,按“2.3.1.1”項色譜條件下進樣。結(jié)果平均回收率為:100.2%,RSD為1.7%(n=9)見表1。

    表1 回收率的結(jié)果

    2.3.5 MT-PLA-MS釋藥量的測定 取3份不同批號(批號:20110510、20110512、20110515)的甲睪酮聚乳酸微球,按“2.2”項下進行操作,并分別于 1、2、4、6、8、12、24、48、72、168、336、720、1440、2160 h 取樣,測定微球釋藥量并計算微球累積釋藥率,微球在0.25%SDS-5%乙醇(pH 3.4)緩沖液中7 d和3個月的累計釋藥量分別為(41.8±0.1)%和(83.8±0.2)%,表明甲睪酮微球具有良好的緩釋性能,繪制曲線見圖2;并將數(shù)據(jù)按零級動力學(xué)方程、一級動力學(xué)方程、Higuchi動力學(xué)方程和雙相動力學(xué)方程擬合,得擬合優(yōu)度、數(shù)學(xué)釋藥模型,結(jié)果見表2。

    圖2 MT-PLA-MS 3個月的體外釋放曲線

    表2 MT-PLA-MS不同動力學(xué)釋放模型

    由表2可見:甲睪酮微球體外釋放模型擬合接近程度依次為:雙相動力學(xué)模型>Higuchi模型>一級模型>零級模型,說明微球的體外釋放曲線可用雙相動力學(xué)模型較好的擬合。

    3 討論

    3.1 釋放介質(zhì)的選擇[4]甲睪酮為脂溶性藥物,不溶于水,溶于醇,實驗中分別研究了甲睪酮在模擬人工胃液和人工腸液以及其他緩沖溶液中的溶出情況,在上述溶液中幾乎都不溶出,故需加入適當?shù)谋砻婊钚詣?,來增大藥物的溶出,最后選擇用含0.25%SDS-5%乙醇(pH 3.4)緩沖液作溶出介質(zhì)。

    3.2 MT-PLA-MS體外釋藥機理探討 MT-PLA-MS在最初12 h微球藥物釋放較快,累積釋藥率達29.49%,考慮為微球的藥物突釋作用所致,其后藥物釋放速度比較穩(wěn)定,3個月內(nèi)累積釋藥率達至83.8%;可能開始時微球的釋藥方式主要是表面的藥物通過擴散方式釋藥,而后的釋藥方式主要是釋放介質(zhì)滲透入微球,使其中的藥物溶解釋放或微球的載體材料發(fā)生降解從而釋放出藥物[5]。因此微球釋藥呈現(xiàn)先快后慢的現(xiàn)象,具有明顯的雙相動力學(xué)釋藥特性,有利用甲睪酮發(fā)揮藥物的療效,即達到靶位后,較快的釋放藥物,達到藥效濃度,再緩慢釋放出剩余藥物,維持藥效。

    [1] 姚莉蓓,冉蘭,劉梅妍.HPLC測定甲睪酮噴霧劑中的甲睪酮.華西藥學(xué)雜志,2008,23(2):235-236.

    [2] 中華人民共和國國家藥典委員會.中國藥典.二部.北京化學(xué)工業(yè)出版社,2010:161.

    [3] Pratap C Naha,Vibhu Kanchan,Amulya K,et al.Evaluation of Parenteral Depot Insulin Formulation using PLGA and PLA Microparticles.Journal of Biomaterials Applications,2009,9(4):309-324.

    [4] 肖莉,張韻慧,崔穎,等.尼莫地平聚乳酸緩釋微球的制備及其藥劑學(xué)性質(zhì).中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2008,28(3):194-198.

    [5] 吳珍珍,李馨儒,胡應(yīng)生,等.辛伐他汀聚乳酸微球的制備及藥劑學(xué)性質(zhì).中國新藥雜志,2005,14(11):1312-1315.

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