基于疾病修飾的大皰性類天皰瘡治療進(jìn)展

吳 倩 姜福瓊 游淑瓊 王 媛 吳永卓

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科,云南昆明,650101

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)是一種自身免疫性疾病,其發(fā)病機(jī)制主要與半橋粒蛋白BP180(XVII膠原蛋白)和BP230的自身抗體引起一系列的自身免疫反應(yīng)有關(guān)[1]。由于人口老齡化、藥物引起的病例增多和診斷能力的提升,BP發(fā)病率呈增長(zhǎng)的趨勢(shì)。BP患者常有多種合并癥,包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤和心血管疾病、焦慮和抑郁等[1,2]。目前,BP主要的治療方法是糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱為激素),并予四環(huán)素、煙酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺等進(jìn)行輔助治療。然而,長(zhǎng)期系統(tǒng)使用激素會(huì)引起多種不良反應(yīng),包括高血壓、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障、胃腸道不適、代謝紊亂、體重增加和高血糖等,并且部分BP患者對(duì)傳統(tǒng)治療效果不佳[2]。

疾病修飾療法(disease-modifying therapy,DMT)是通過(guò)醫(yī)學(xué)干預(yù)達(dá)到改變疾病臨床進(jìn)展軌跡的治療方法。疾病修飾療法關(guān)注疾病的病理生理過(guò)程,圍繞著通路、發(fā)病機(jī)制、靶標(biāo)等環(huán)節(jié),挖掘?qū)膊〔〕坍a(chǎn)生有益結(jié)果的治療或干預(yù)。隨著B(niǎo)P發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入,BP疾病修飾的研究亦不斷豐富,一些新的治療靶點(diǎn)及新型藥物被發(fā)現(xiàn)。為了有效控制病情,減少不良反應(yīng)的發(fā)生,提高患者生活質(zhì)量,本文綜述了目前基于BP疾病修飾的研究提出的具有治療潛力的新靶點(diǎn)藥物,為BP臨床治療提供更多的藥物選擇。

1 B細(xì)胞在BP疾病修飾中的作用及靶向B細(xì)胞療法

在BP患者中發(fā)現(xiàn)了分泌自身抗體的B細(xì)胞,它們可能依賴趨化因子受體4(CXCR4)/CXC趨化因子配體12(CXCL12)軸轉(zhuǎn)運(yùn)到皮膚中,CXCL12激活C-Myc可促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞并分泌自身抗體。另外BP患者中的B調(diào)節(jié)細(xì)胞功能可能受損。B調(diào)節(jié)細(xì)胞在BP患者的循環(huán)中增加,但表現(xiàn)出炎癥性而非調(diào)節(jié)性表型,并分泌IFN-γ,IL-4和TNF-α而不是IL-10。并且血清B細(xì)胞活化因子(B-cell activating factor,BAFF),一種調(diào)節(jié)和刺激B細(xì)胞分化的蛋白質(zhì),其水平在BP患者中上調(diào)[1]。靶向B細(xì)胞的生物療法目前是治療各種免疫相關(guān)疾病的有效策略,因此,可通過(guò)耗竭B細(xì)胞、減少自身抗體的產(chǎn)生來(lái)治療BP。

利妥昔單抗(Rituximab)是一種針對(duì)B細(xì)胞CD20的人-鼠嵌合單克隆抗體,歐洲皮膚病學(xué)和性病學(xué)會(huì)建議將其作為BP的三線治療[3]。利妥昔單抗可通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和直接觸發(fā)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致B細(xì)胞耗竭,還可防止B細(xì)胞分化為產(chǎn)生自身抗體的漿細(xì)胞,能通過(guò)抑制CD4+T細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能,以及增加FOXP3+T調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量和功能[4]。另外Nicolas等觀察到利妥昔單抗治療BP后的臨床緩解與針對(duì)BP180的特異B細(xì)胞的細(xì)胞因子模式轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡准?xì)胞因子和B細(xì)胞受體基因重排有關(guān)[5]。多項(xiàng)回顧性研究顯示,利妥昔單抗聯(lián)合潑尼松龍治療BP的完全緩解率顯著高于單一使用潑尼松龍,在利妥昔單抗組中疾病復(fù)發(fā)率較低,并且減少了激素的使用量和不良反應(yīng),降低了患者的死亡率[6-8],抗 BP180 IgG自身抗體的滴度也隨著利妥昔單抗治療后的臨床改善而降低[7,8]。研究發(fā)現(xiàn)在接受利妥昔單抗治療的一系列BP患者中,CD19血清水平在基線、復(fù)發(fā)和疾病緩解之間存在顯著差異,但CD19血清水平是否可以預(yù)測(cè)BP患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)尚未確定[9]。利妥昔單抗的治療BP的方案主要采用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方案(輸注利妥昔單抗1000 mg兩次,每次間隔15天)或淋巴瘤方案(每周375 mg/m2,持續(xù)4周)[4,9]。Peng等[10]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示在經(jīng)利妥昔單抗治療后,70.5%(n=86/122)的患者完全緩解,23.8%(n=29/122)的患者部分緩解,4.9%(n=6/122)的患者無(wú)緩解,0.8%(n=1/122)的患者病情惡化,平均緩解時(shí)間為5.7個(gè)月(1.0～13.0個(gè)月),20.5%(n=25/122)患者復(fù)發(fā),70.5%(n=86/122)患者未復(fù)發(fā)。感染6.6%(n=8/122)是最常見(jiàn)的不良事件,這可能與利妥昔單抗清除B細(xì)胞有關(guān)。由于CD20不表達(dá)在長(zhǎng)壽命的產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞上,一般B細(xì)胞耗竭只是暫時(shí)的,在B細(xì)胞恢復(fù)前BAFF峰值水平降低和記憶B細(xì)胞比例增加,并且利妥昔單抗不能清除分泌IgA的漿細(xì)胞,這些都可能是BP復(fù)發(fā)的原因[9,10]。此外,利妥昔單抗不應(yīng)用于活動(dòng)性感染和免疫功能受損的患者,在治療頑固性BP時(shí),可聯(lián)用IVIg和利妥昔單抗,從而幫助患者重建免疫調(diào)節(jié)功能,減少不良事件的發(fā)生率并實(shí)現(xiàn)持久緩解[4,9,10]。

評(píng)估利妥昔單抗治療BP的有效性和安全性的3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成(NCT00525616),結(jié)果尚未發(fā)表?？傮w而言,現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明利妥昔單抗治療BP是相對(duì)有效和安全的,是中度至重度BP的一種有價(jià)值的治療選擇。

2 2型炎癥和嗜酸性粒細(xì)胞在BP疾病修飾中的作用及應(yīng)用

BP的發(fā)病機(jī)制與多種免疫細(xì)胞(包括Th2細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞)、自身抗體、蛋白酶以及多種細(xì)胞因子,如 IL-4、IL-5 和 IL-13等有關(guān),它們都與2型炎癥密切相關(guān)[2]。Th2細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在BP疾病修飾中同樣發(fā)揮作用,研究發(fā)現(xiàn)Th2細(xì)胞在BP發(fā)病中起雙重作用,不僅可以通過(guò) CD40-CD40L相互作用刺激B細(xì)胞增殖和自身抗體產(chǎn)生,也有助于嗜酸性粒細(xì)胞的募集和活化,嗜酸性粒細(xì)胞激活也可以通過(guò)旁分泌反饋回路刺激Th細(xì)胞極化和Th2細(xì)胞募集[11]。此外,嗜酸性粒細(xì)胞是BP病變中的主要浸潤(rùn)細(xì)胞,可分泌蛋白酶和嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(Eosinophil cationic protein,ECP)和IL-31等細(xì)胞因子,通過(guò)引起表皮、真皮交界處的分離和驅(qū)動(dòng)抗BP180IgE型抗體介導(dǎo)的水泡形成而促進(jìn)BP發(fā)病,并引起皮膚瘙癢,其數(shù)量與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11,12]。因此,針對(duì)2型炎癥和嗜酸性粒細(xì)胞的炎癥通路和環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù),亦可對(duì)BP的臨床疾病改善和疾病修飾起到積極的作用。

2.1 度普利尤單抗 度普利尤單抗是一種針對(duì)IL-4Rα的人單克隆抗體,可抑制 Th2 細(xì)胞因子IL-4和IL-13的信號(hào)傳導(dǎo),目前已獲批準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎[13]。有學(xué)者報(bào)道度普利尤單抗在治療難治性或高齡及多種合并癥的BP患者時(shí)都表現(xiàn)出較好的療效和安全性[14-16]。一項(xiàng)回顧性研究納入接受了度普利尤單抗單獨(dú)或與免疫抑制劑聯(lián)合治療的146例BP患者,治療后2周內(nèi)109例患者(74.7%)實(shí)現(xiàn)了疾病控制,4周內(nèi)127例患者(87.0%)實(shí)現(xiàn)了疾病控制,52例患者(35.6%)達(dá)到完全緩解,隨訪64周后疾病完全緩解率為62.5%(5/8),累積復(fù)發(fā)率為30.9%,患者的BPDAI評(píng)分、NRS評(píng)分、血清抗BP180和抗BP230抗體、總IgE水平和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均快速且持續(xù)改善,最常見(jiàn)的不良事件是感染和嗜酸性粒細(xì)胞增多,但總體安全性良好,并且提示抗BP180抗體水平≥50 RU/mL的患者和女性患者可能反應(yīng)更好[17]。現(xiàn)在用于BP治療的度普利尤單抗劑量尚未確定,臨床上大多使用特應(yīng)性皮炎的推薦劑量,即首次600 mg,之后每?jī)芍芙o藥300 mg,根據(jù)患者病情需要調(diào)整給藥頻率[17]?，F(xiàn)計(jì)劃在BP患者中進(jìn)行度普利尤單抗的II/III期臨床試驗(yàn),以研究其有效性和安全性(NCT04206553),目前正在招聘。越來(lái)越多的證據(jù)表明度普利尤單抗治療BP療效較好,特別針對(duì)瘙癢頑固的患者,安全性相對(duì)較高。

2.2 美泊利單抗 美泊利單抗是一種單克隆抗IL-5抗體,可與IL-5結(jié)合并阻止其與嗜酸性粒細(xì)胞表面的受體相互作用。IL-5已被證實(shí)是嗜酸性粒細(xì)胞成熟、存活和募集的關(guān)鍵細(xì)胞因子,可以防止嗜酸性粒細(xì)胞凋亡,其水平與BP的嚴(yán)重程度一致[11]。美泊利單抗已在臨床試驗(yàn)中用于治療嗜酸性肉芽腫性多血管炎、嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘和伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎,并已顯示出有效性和安全性。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)調(diào)查了急性發(fā)作的BP患者口服激素分別加用美泊利單抗與安慰劑的療效和安全性(NCT01705795),但結(jié)果顯示美泊利單抗組未能顯著減少?gòu)?fù)發(fā)的比例,并且疾病控制沒(méi)有優(yōu)于安慰劑組[18]。但有作者認(rèn)為該試驗(yàn)結(jié)果令人失望的原因可能是試驗(yàn)的終點(diǎn)是美泊珠單抗治療后無(wú)復(fù)發(fā)患者的比例,而不是糖皮質(zhì)激素的減量[19]。

2.3 瑞思利珠單抗 瑞思利珠單抗是完全人源化的IgG4型抗體,是一種抗IL-5抗體。Rhyou等[19]報(bào)道了一例BP患者接受瑞思利珠單抗3.5 mg/kg皮下注射2次(間隔4周),聯(lián)合使用甲潑尼龍2 mg/kg·d,逐漸減量至8 mg/d,患者的大皰性皮膚病變迅速改善,但停藥瑞思利珠單抗后皮膚病變?cè)俅渭又?故其療效尚不確定。

2.4 柏替木單抗 柏替木單抗是一種靶向eotaxin-1的全人源單克隆抗體。eotaxin-1主要參與嗜酸性粒細(xì)胞的募集。一項(xiàng)針對(duì)柏替木單抗治療BP的療效和安全性的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明(NCT02226146),于0、2、4周使用柏替木單抗(30 mg/kg)治療后,患者疾病的嚴(yán)重程度降低了81%,并且該藥耐受性良好,未見(jiàn)明顯不良事件[11]。

2.5 貝那利珠單抗 貝那利珠單抗是一種抗IL-5Rα的單克隆抗體,通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,能直接、快速且?guī)缀跬耆谋M嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞[20,21]。2017年FDA批準(zhǔn)它用于治療嚴(yán)重的嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘,貝那利珠單抗治療導(dǎo)致的嗜酸性粒細(xì)胞耗竭不會(huì)增加感染或惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),并且耐受性良好[21]。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn),以評(píng)估貝那利珠單抗治療BP患者的療效和安全性(NCT04612790),BP患者口服激素加皮下注射貝那利珠單抗治療,激素逐漸減量作為實(shí)驗(yàn)組,主要結(jié)局是評(píng)估在第36周停止口服激素治療超過(guò)2個(gè)月完全緩解的患者的比例。該試驗(yàn)正在招聘中。

3 IgE在BP疾病修飾的作用及IgE抑制劑的應(yīng)用

IgE在BP中發(fā)病機(jī)制雖尚未完全明確,但越來(lái)越多的證據(jù)證明其致病意義。主要包括以下兩種機(jī)制[22]:(1)針對(duì)BP180的IgE自身抗體與肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞上的FcεRI結(jié)合,促進(jìn)脫顆粒并引發(fā)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致皮膚損傷和水皰形成;(2)基底角質(zhì)形成細(xì)胞上BP180與IgE的結(jié)合可能導(dǎo)致BP180的內(nèi)化,有助于水皰形成。BP180的NC16A區(qū)域是血清自身抗體識(shí)別的主要表位,向表達(dá)人NC16A和FcεRI的小鼠中注射抗BP180 NC16A IgE后,小鼠皮膚出現(xiàn)水皰和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[23]。大約2/3的BP患者BP180特異性IgE 水平升高,抗NC16A IgE陽(yáng)性患者的體表受累水平是未檢測(cè)到患者的兩倍,肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞均表達(dá)高親和力的IgE受體FceRI,并被抗BP180 IgE結(jié)合激活,從而介導(dǎo)BP發(fā)病[11]。在總IgE水平>400 IU/mL的患者中,外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平與抗BP180 IgE型抗體水平密切相關(guān),IgE在皮膚基底膜中的沉積與BPDAI評(píng)分和病程一致,且抗BP230 IgE型抗體在對(duì)激素耐藥的患者中更常見(jiàn)[2]。盡管該抗體目前與診斷無(wú)關(guān),但它可以在治療方案選擇上發(fā)揮作用。

3.1 奧馬珠單抗 奧馬珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體,可結(jié)合游離IgE,也可導(dǎo)致IgE從IgE-FcεRI復(fù)合物中解離,通過(guò)抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上FcεRI與IgE的結(jié)合來(lái)限制過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放,從而降低肥大細(xì)胞的活性和敏感性,還能減少嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化[2]。2022年歐洲皮膚病學(xué)與性病學(xué)會(huì)將奧馬珠單抗納入BP的治療指南中[24]。

一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[10]顯示使用奧馬珠單抗治療BP患者后隨訪平均5.6個(gè)月(2～10個(gè)月),67.9%(n=36/53)的患者完全緩解,20.8%(n=11/53)的患者部分緩解,復(fù)發(fā)率為5.7%(n=3/53),1.9%(n=1/53)的患者死亡,血小板減少1.9%(n=1/53)是最常見(jiàn)的不良事件。但另一項(xiàng)研究[25]顯示使用奧馬珠單抗治療BP患者后隨訪19周至2年[平均(9.2±6)個(gè)月],疾病復(fù)發(fā)率高達(dá)80%(n=8/10),在停止治療后或下一次奧馬珠單抗給藥之前出現(xiàn)復(fù)發(fā)[平均復(fù)發(fā)時(shí)間(3.4±1.9)個(gè)月]。造成上述兩種研究結(jié)果疾病復(fù)發(fā)率差異較大的原因可能是后者的樣本量較少和隨訪時(shí)間較長(zhǎng),仍需要更多的研究數(shù)據(jù)。目前尚未確定BP的奧馬珠單抗給藥方案和治療持續(xù)時(shí)間,報(bào)告的奧馬珠單抗初始劑量和給藥方案之間存在顯著差異?？蓞⒖紛W馬珠單抗在哮喘和慢性自發(fā)性蕁麻疹的給藥方案,大多數(shù)每2～4周皮下注射150～375 mg,也可根據(jù)患者病情調(diào)整劑量和頻率[26]。奧馬珠單抗聯(lián)合度普利尤單抗也可有效治療BP,一項(xiàng)病例報(bào)道[27]顯示奧馬珠單抗(300 mg皮下注射,每4周一次)聯(lián)合度普利尤單抗(最初皮下注射600 mg,然后每隔一周注射300 mg)治療一例BP患者3個(gè)月后,瘙癢消失(VAS 0/10),皮損消退,隨訪7個(gè)月患者都處于臨床緩解狀態(tài),未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng),提示奧馬珠單抗和度普利尤單抗的組合可能對(duì)治療頑固的伴有嚴(yán)重瘙癢的BP非常有價(jià)值。一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)計(jì)劃評(píng)估奧馬珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗對(duì)單用利妥昔單抗治療無(wú)效的中重度BP患者的療效和安全性(NCT0412817),目前在招募受試者前期。

3.2 利格利珠單抗 利格利珠單抗是第二代人源化單克隆單抗,對(duì)IgE具有更高的親和力。在一項(xiàng)利格利珠單抗治療BP的II 期臨床試驗(yàn)中(NCT01688882),利格利珠單抗沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的療效標(biāo)準(zhǔn)(優(yōu)于安慰劑>50%),試驗(yàn)停止了。Messingham等[28]認(rèn)為是因?yàn)榛颊哌x擇標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有基于血清總IgE水平的升高、給藥方案和短期治療后改善>50%的嚴(yán)格要求導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人失望。Gasser等[29]提示奧馬珠單抗和利格利珠單抗這兩種抗體抑制IgE的方式不同。利格利珠單抗在中和游離血清IgE、抑制IgE產(chǎn)生和抑制FcεRI依賴性反應(yīng)方面具有優(yōu)勢(shì),而奧馬珠單抗更有效地阻止IgE與CD23 結(jié)合,這可能有助于抑制IgE介導(dǎo)的抗原呈遞,作用機(jī)制的不同可能是試驗(yàn)失敗的原因。

4 補(bǔ)體C5a在BP疾病修飾中的作用及補(bǔ)體C5a抑制劑的應(yīng)用

補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分,補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活產(chǎn)生C5a,這是一種對(duì)組織炎癥和募集中性粒細(xì)胞到皮膚基底膜區(qū)至關(guān)重要的分子[30,31]。目前已證實(shí)了C5a-C5aR1軸激活在BP發(fā)展中的重要作用,通過(guò)C5a-C5aR1軸誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒,可增強(qiáng)BP中的中性粒細(xì)胞募集,導(dǎo)致水皰形成,而特異性C5aR1抑制可減少皮膚水皰[30,31]。阿多拉利單抗(Avdoralima)是一種特異性靶向C5aR1的單克隆抗體。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(NCT04563923),對(duì)比使用阿多拉利單抗與單獨(dú)的局部激素治療用于BP治療的臨床有效性試驗(yàn),患者每周2次皮下注射阿多拉利單抗,持續(xù)12周,主要是通過(guò)在規(guī)定的時(shí)間段內(nèi)成功實(shí)現(xiàn)皮膚完全無(wú)大皰性病變且沒(méi)有任何復(fù)發(fā)的患者比例來(lái)評(píng)估有效性。

5 IL-23/Th17軸在BP疾病修飾中的作用及其抑制的應(yīng)用

越來(lái)越多的證據(jù)表明IL-23/Th17軸在BP的發(fā)病中有促進(jìn)作用。IL-17在BP患者的血清、水皰液和病灶周圍升高,IL-17上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9(Matrix metalloproteinase-9,MMP-9)和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的表達(dá),這兩種蛋白酶參與水皰的形成[32]。Chakievska等[33]發(fā)現(xiàn)缺乏IL-17A 的小鼠模型免受抗BP180IgG抗體的致病作用。此外,血清IL-17A水平與小鼠模型的疾病嚴(yán)重程度相關(guān),抑制IL-17A顯著減少了抗BP180IgG抗體誘導(dǎo)的小鼠皮膚損傷。另外IL-23是最重要的促進(jìn)IL-17表達(dá)的細(xì)胞因子,被證實(shí)在BP患者的血清和皰液中高表達(dá),IL-23也可獨(dú)立于IL-17直接刺激MMP-9分泌,且IL-17和IL-23的濃度在有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的BP患者的血清中保持高水平[11]。IL-23/Th17軸通路中的抑制劑目前更多用于治療銀屑病,對(duì)于BP合并銀屑病的患者是一種較好的選擇。

5.1 替瑞奇珠單抗 替瑞奇珠單抗是一種靶向IL-23p19的人源化單克隆抗體。早期I期的開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)計(jì)劃測(cè)試替瑞奇珠單抗治療BP患者的療效。將在第0、4 和16周分別接受替瑞奇珠單抗100 mg治療,隨訪在24周結(jié)束(NCT04465292),主要結(jié)局是疾病嚴(yán)重程度的變化,從輕度、中度到重度不等。目前該試驗(yàn)還在招募受試者前期。

5.2 司庫(kù)奇尤單抗 司庫(kù)奇尤單抗是一種單克隆抗IL-17A抗體。有報(bào)道顯示使用司庫(kù)奇尤單抗成功治療3例銀屑病合并BP的患者,患者血清抗BP180抗體水平在用司庫(kù)奇尤單抗治療后降低[34]。另外一項(xiàng)抗IL-17A生物制劑依奇珠單抗的臨床試驗(yàn)顯示未能有效治療BP(NCT03099538)。

5.3 烏司奴單抗 烏司奴單抗是一種抗IL-12/IL-23的人源化單克隆抗體。其治療BP臨床療效佳,但也可能誘發(fā)BP,機(jī)制尚不清楚[11]。一項(xiàng)評(píng)估烏司奴單抗聯(lián)合激素治療BP的有效性和安全性的II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成,結(jié)果還未發(fā)布(NCT04117932)。

6 JAK/STAT信號(hào)通路在BP疾病修飾中的作用及JAK抑制劑的應(yīng)用

JAK/STAT是一組構(gòu)成動(dòng)物細(xì)胞中信號(hào)通路的蛋白質(zhì),JAK/STAT信號(hào)通路可能被許多信號(hào)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和激素激活,如IL-5通過(guò)JAK2-STAT1/STAT5傳遞信號(hào),STAT6是IL-4/13信號(hào)傳導(dǎo)中的主要途徑之一,負(fù)責(zé)Th2分化和嗜酸性粒細(xì)胞遷移等[35]。Juczynska等[36]的研究證明JAK/STAT蛋白在BP患者皮膚病變中的表達(dá)升高,且STAT3的表達(dá)可能與BP疾病程度相關(guān)。

烏帕替尼是第二代JAK抑制劑,選擇性抑制JAK1。在報(bào)道的一個(gè)案例中,聯(lián)合應(yīng)用烏帕替尼和潑尼松顯示出較好的療效,在為期5個(gè)月的隨訪中,停用了潑尼松,皮損完全消退,沒(méi)有復(fù)發(fā)[37]。Xiao等[38]也報(bào)道了JAK抑制劑在BP中的應(yīng)用,他們成功地用JAK1/JAK2抑制劑巴瑞替尼治療了斑塊狀銀屑病并發(fā)BP的患者。JAK抑制劑是一種潛在治療BP的有價(jià)值的選擇,目前仍在進(jìn)一步研究中。

7 小結(jié)

BP的疾病修飾療法關(guān)注于BP的病理生理過(guò)程,圍繞著靶標(biāo)、通路、機(jī)制等進(jìn)行治療或干預(yù),雖然上述的一些新療法目前正在臨床試驗(yàn)中,預(yù)計(jì)不久將有更多疾病修飾類藥物用于治療BP。相信隨著對(duì)BP發(fā)病機(jī)制的了解不斷加深,也將會(huì)探索出更多高效且安全性更高的新型治療靶點(diǎn),為BP提供新的治療前景,有望改善患者的生活質(zhì)量,降低死亡率。