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    三種HPLC色譜條件下測定奧美拉唑含量方法的比較

    2012-10-22 02:37:50李美珍房志仲
    關(guān)鍵詞:奧美拉唑乙腈回收率

    王 旭,李美珍,盧 欣,房志仲

    (天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室,天津市臨床藥物關(guān)鍵技術(shù)重點實驗室,天津300070)

    奧美拉唑(omeprazole,OMZ)為苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑(PPIs),可抑制胃壁細(xì)胞膜內(nèi)質(zhì)子泵(H+-K+-ATP酶系)[1]。臨床用于胃十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征以及急性消化性潰瘍出血的治療[2]。由于奧美拉唑在酸性環(huán)境下易降解[3],目前國內(nèi)上市的奧美拉唑大多是腸溶制劑,采用腸溶包衣保護(hù)藥物免遭胃酸破壞?!吨袊幍洹?010年版(二部)收載奧美拉唑的含量測定方法為HPLC法,C8柱,流動相為0.01mol/LNa2HPO4(用稀磷酸調(diào)pH至 7.6)-乙腈(75∶25)[4]。國家藥品監(jiān)督管理局《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》第18冊奧美拉唑腸溶膠囊的測定方法[5],C18柱,選擇甲醇-水-磷酸-三乙胺(65∶35∶0.12∶0.3)為流動相進(jìn)行試驗。參照藥典(C8-乙腈體系)和新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)(C18-甲醇體系),進(jìn)行方法摸索,得到C8-甲醇體系。本試驗比較3種分析方法有無差異。

    1 材料與方法

    1.1 儀器 高效液相色譜儀(美國Spectra-physics公司),Spectra Focus紫外檢測器(美國Spectraphysics公司),Kromasil-C18柱,Kromasil-C8柱,輸液泵 SP8810,Anstar色譜工作站,ZDY-…-1IKVA高精密度單相交流穩(wěn)壓器(國營啟東電訊廠),電子分析天平(賽多利斯),80-2B離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠),KQ-100B型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司),PHS-25型數(shù)顯pH計(上海精密科學(xué)儀器有限公司)。

    1.2 試藥 奧美拉唑?qū)φ掌罚ㄖ袊称匪幤窓z定研究院提供,批號:100367-201104);A 廠家(奧美拉唑腸溶膠囊,20mg/粒,批號:1110030);B 廠家(奧美拉唑腸溶片,10mg/片,批號:008110401);C 廠家(奧美拉唑鎂腸溶片,20mg/片,批號:NE11093);甲醇(天津市康科德科技有限公司,色譜純);乙腈(天津市康科德科技有限公司,色譜純);其它試劑均為市售分析純;重蒸水自制。

    1.3 方法

    1.3.1 色譜條件及系統(tǒng)適用性

    1.3.1.1 C8-乙腈體系:色譜柱:TIANHE誖C8柱(200 mm×46mm,5 μm);流動相:0.01mol/LNa2HPO4-乙腈(65∶35),用稀磷酸調(diào) pH 至 8.0;流速:0.8mL/min;檢測波長:302 nm;柱溫:室溫;進(jìn)樣量:20μL。

    1.3.1.2 C8-甲醇體系:色譜柱:TIANHE誖C8柱(200 mm ×4.6 mm,5 μm); 流 動 相 :0.01 mol/L Na2HPO4-甲醇(45∶55),用稀磷酸調(diào) pH 至 8.0;流速:0.8mL/min;檢測波長:302 nm;柱溫:室溫;進(jìn)樣量:20μL。

    1.3.1.3 C18-甲醇體系:色譜柱:TIANHE誖C18柱(200mm×4.6mm,5μm);流動相:甲醇-水-磷酸-三乙胺(60∶40∶0.12∶0.3);流速:0.8mL/min;檢測波長:302 nm;柱溫:室溫;進(jìn)樣量:20μL。

    1.3.1.4 系統(tǒng)適用性:分別在3個體系中,對照品及制劑中,奧美拉唑的峰形對稱、分離度大于1.5,理論塔板數(shù)不小于4 000。

    1.3.2 對照品溶液配制 精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌?0mg,置于100mL量瓶中,加甲醇稀釋定容,搖勻,得到奧美拉唑儲備液200μg/mL。量取儲備液1mL于10mL量瓶中,分別于3個體系下加流動相稀釋至刻度,得到對照品溶液20μg/mL。

    1.3.3 供試品溶液配制 分別在3種方法體系下,取奧美拉唑腸溶片/膠囊,去膠囊殼,研細(xì)稱取適量(約相當(dāng)于奧美拉唑2mg)于50mL量瓶中,用流動相超聲10min溶解,稀釋至刻度,取適量3 000 r/min離心5min,取上清液5mL置于10mL量瓶中用流動相稀釋定容。

    1.3.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 分別在3種方法體系下,分別量取“1.3.2”項下200μg/mL儲備液0.10、0.25、0.50、0.75、1.00、1.25、1.50mL 置于 10 mL 量瓶中,用流動相稀釋定容搖勻,得到 2、5、10、15、20、25、30μg/mL的奧美拉唑系列溶液,按“1.3.1”項下色譜條件測定,分別精密量取20μL進(jìn)樣,并繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

    1.3.5 精密度試驗 分別在3種方法體系下,取同一份對照品溶液,分別按“1.3.2”項下方法配制,按“1.3.1”項下色譜條件測定,連續(xù)6次進(jìn)樣,記錄峰面積,并計算RSD。

    1.3.6 穩(wěn)定性考察 分別在3種方法體系下,取同一份對照品溶液,分別按“1.3.2”項下方法配制,分別于 0、3、6、9、12、24 h,按“1.3.1”項下色譜條件測定,記錄峰面積,并計算RSD。

    1.3.7 重現(xiàn)性試驗 分別在3種方法體系下,取同一批次(A廠家,批號1110030)樣品6份,分別按“1.3.3”項下方法配制,按“1.3.1”項下色譜條件測定,記錄峰面積,并計算RSD。

    1.3.8 回收率試驗 采用加樣回收法,取奧美拉唑腸溶膠囊A,除去囊殼研細(xì)稱取約22.69mg(約相當(dāng)于奧美拉唑2mg),9份,精密稱定,置于50mL量瓶中,分別按照80%、100%、120%的量,加入“1.3.2”項下儲備液 0.8、1、1.2mL,按“1.3.3”項下方法配制供試品溶液,按“1.3.1”項下色譜條件測定,計算回收率。

    1.3.9 含量測定 分別在3種方法體系下,按“1.3.3”項下方法配制供試品溶液,分別測定3批,按“1.3.1”項下色譜條件測定,計算RSD,對結(jié)果進(jìn)行方差分析[6],比較3種分析方法是否存在顯著性差異。

    2 結(jié)果

    2.1 系統(tǒng)適用性 3種不同體系下對照品和制劑的色譜圖見圖1、2。

    2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 按“1.3.4”項下條件測定,以濃度(C)為橫坐標(biāo),峰面積(A)為縱坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸,得到回歸方程如下:

    結(jié)果表明:分別在3種不同方法體系下,奧美拉唑濃度在2.00~30.00μg/mL范圍內(nèi)與峰面積A成良好的線性關(guān)系。

    2.3 精密度試驗 3種不同方法體系下RSD分別為 0.26%、0.57%、0.54%(C8-乙腈體系、C8-甲醇體系、C18-甲醇體系),均小于2.0%,符合中國藥典2010年版二部附錄ⅥD的規(guī)定,表明這3種不同方法,精密度均良好。

    2.4 穩(wěn)定性考察 3種不同方法體系下分別于0、3、6、9、12、24 h 后進(jìn)樣,RSD 分別為 0.88%、1.19%、1.08%(C8-乙腈體系、C8-甲醇體系、C18-甲醇體系),表明在3種不同體系下,奧美拉唑溶液均24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.5 重現(xiàn)性試驗 3種不同方法體系下RSD分別為 0.51%、0.82%、0.64%(C8-乙腈體系、C8-甲醇體系、C18-甲醇體系),均小于2.0%,表明這3種方法重現(xiàn)性均良好。

    2.6 回收率試驗

    2.6.1 C8-乙腈體系 平均回收率為100.36%(RSD=0.88%,n=9),平均回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2.0%,符合方法學(xué)要求,結(jié)果見表1。

    表1 回收率試驗結(jié)果(C8-乙腈體系)Tab1 Resultsof recovery test(C8-acetonitrile system)

    2.6.2 C8-甲醇體系 平均回收率為100.91%(RSD=0.61%,n=9),平均回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2.0%,符合方法學(xué)要求,結(jié)果見表2。

    表2 回收率試驗結(jié)果(C8-甲醇體系)Tab2 Resultsof recovery test(C8-methanolsystem)

    2.6.3 C18-甲醇體系 平均回收率為100.51%(RSD=1.09%,n=9),平均回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2.0%,符合方法學(xué)要求,結(jié)果見表3。

    2.7 含量測定

    2.7.1 分別在3種方法體系下,對3個廠家的奧美拉唑腸溶片/膠囊進(jìn)行含量測定,結(jié)果見表4~6。

    表3 回收率試驗結(jié)果(C18-甲醇體系)Tab 3 Results of recovery test(C18-methanolsystem)

    表4 C8-乙腈體系3廠家產(chǎn)品中奧美拉唑含量測定結(jié)果(n=3)Tab4 Results of content determination of omeprazole from 3 manufacturersby C8-acetonitrilesystem(n=3)

    表5 C8-甲醇體系3廠家產(chǎn)品中奧美拉唑含量測定結(jié)果(n=3)Tab5 Resultsof content determ ination of omeprazole from 3 m anufacturersby C8-m ethanolsystem(n=3)

    表6 C18-甲醇體系3廠家產(chǎn)品中奧美拉唑含量測定結(jié)果(n=3)Tab6 Resultsof content determination of omeprazole from 3 manufacturersby C18-methanolsystem(n=3)

    2.7.2 含量測定結(jié)果比較 見表7。

    表7 不同體系下奧美拉唑含量測定結(jié)果比較Tab7 Comparison of determ ination of om eprazole of 3 different system s

    方差分析結(jié)果顯示,P>0.05,A、B、C 3 個廠家的奧美拉唑在3種不同體系下含量測定結(jié)果無顯著性差異。

    3 討論

    3.1 奧美拉唑在不同pH環(huán)境下的穩(wěn)定性 有文獻(xiàn)報道奧美拉唑在堿性環(huán)境下穩(wěn)定,pH<8,穩(wěn)定性下降[7-8]。分別配置一系列pH環(huán)境的奧美拉唑溶液考察其穩(wěn)定性[9]。在C8-甲醇體系下,以流動相溶劑,1%磷酸調(diào)節(jié)pH的流動相為稀釋劑,得到pH為8.5、8.0、7.5、7.0、6.5、6.0、5.5、5.0、4.5 的一系列奧美拉唑溶液。結(jié)果顯示,在室溫下,pH4.5,pH5極不穩(wěn)定,在0 h進(jìn)樣出現(xiàn)雜質(zhì)峰,即奧美拉唑被破壞;pH5.5 在 2 h 時出現(xiàn)雜質(zhì)峰;pH6、pH6.5,pH7,pH7.5在8 h內(nèi)穩(wěn)定;pH8.0 2 d內(nèi)穩(wěn)定;pH8.5 3 d內(nèi)穩(wěn)定。

    3.2 奧美拉唑在不同母液中的穩(wěn)定性 選擇甲醇、乙腈和流動相作為溶劑配制母液。在C8-甲醇體系下,精密量取母液1mL至10mL量瓶中,用流動相稀釋定容。每24 h,重新量取不同溶劑母液,用流動相稀釋,進(jìn)樣。試驗結(jié)果顯示,甲醇母液和pH8.0的流動相母液在24 h內(nèi)穩(wěn)定;乙腈母液3 d內(nèi)穩(wěn)定。

    3.3 3個測定體系的比較 《中國藥典》2010年版(二部)和國家藥品監(jiān)督管理局《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》第18冊奧美拉唑腸溶膠囊對奧美拉唑含量測定方法分別為C8-乙腈體系、C18-甲醇體系。在具體試驗過程中,綜合考慮試劑毒性、試驗成本等問題,C8-乙腈體系中用甲醇替代乙腈進(jìn)行流動相摸索,確定C8-甲醇體系,即 0.01mol/L甲醇(45:55),用稀磷酸調(diào)pH至8.0。試驗結(jié)果顯示,在3種色譜條件中,奧美拉唑的保留時間均在10min左右,奧美拉唑含量測定在C8-乙腈體系與C8-甲醇體系中無顯著性差異,乙腈與甲醇相比較,毒性更大且成本更高,故未進(jìn)行C18-乙腈體系試驗研究。在進(jìn)行制劑含量測定試驗時,同一廠家同一批號的奧美拉唑制劑在C8-乙腈、C8-甲醇、C18-甲醇3體系中的測定結(jié)果是一致的,無顯著性差異,即3個方法無顯著性差異。而A廠家的含量測定結(jié)果明顯低于B、C兩廠家,可能由于不同廠家使用藥物原料藥來源不同,生產(chǎn)過程中使用的輔料、配方、生產(chǎn)工藝等因素存在差異。

    3.4 樣品預(yù)處理 奧美拉唑腸溶片分別進(jìn)行除去腸溶衣后研細(xì)稱樣以及不除去腸溶衣直接研細(xì)稱樣,進(jìn)樣后色譜圖無顯著性差異,腸溶衣不干擾奧美拉唑測定,因此處理過程不除去腸溶衣直接研細(xì)稱量。

    3.5 其他 3種不同含量測定方法無顯著性差異,但C8柱與C18柱相比,使用壽命短,成本高。流動相體系中,與甲醇相比,乙腈的毒性大、成本高。因此從試驗操作人員的自身安全與試驗成本等方面綜合考慮,優(yōu)先考慮使用C18-甲醇體系。

    [1]郭豐,張寶娣,謝丹青.奧美拉唑藥物相互作用分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2011,5(7):79

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    [5]國家藥品監(jiān)督管理局.新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)—奧美拉唑腸溶膠囊[S].18冊.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2005:256-256

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