丹紅注射液上市后安全性再評價研究*

張春喜，王春勝

(天津市漢沽區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300480)

中藥注射劑是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥和天然藥的單方及復(fù)方中提取的有效物質(zhì)研制的劑型。近年中藥注射劑發(fā)展迅速，品種不斷增加，其應(yīng)用也越來越廣泛。一般認(rèn)為中藥作用溫和，比較安全，但隨著使用量的不斷增加，不良反應(yīng)的報道有逐年增加的趨勢，這一現(xiàn)象的出現(xiàn)對中藥注射劑安全性提出了質(zhì)疑。為此國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于加強(qiáng)中藥注射劑注冊管理有關(guān)事宜的通知》，擬加強(qiáng)中藥注射劑的注冊管理，進(jìn)一步完善已上市品種標(biāo)準(zhǔn)，并開展再評價工作。通過再評價的方式對一個藥品的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行調(diào)研與分析評價，以使該藥在臨床上得以準(zhǔn)確的應(yīng)用。

丹紅注射液是從中藥丹參和紅花中提取有效成分，經(jīng)現(xiàn)代制藥技術(shù)制成的中藥注射液，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為該藥具有明顯的抗心肌缺血的作用，可增加冠脈流量，降低心肌耗氧量，臨床用于治療冠心病、心絞痛、缺血性腦病等心腦血管病，取得了良好效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院使用丹紅注射液的住院患者共455例，患者的年齡與性別分布情況見表1，疾病分型情況見表2。

表1 患者的年齡與性別分布情況

表2 疾病分型情況

1.2 方法 對使用丹紅注射液的患者填寫由本市ADR中心統(tǒng)一印制的《丹紅注射液上市后再評價篩選卡》，篩選卡內(nèi)容包括:患者基本情況［情況姓名、主訴、中(西)醫(yī)診斷、舌脈象、過敏史等］情況、用藥情況(用藥時間、批號、聯(lián)合用藥情況等)、觀察結(jié)果(是否出現(xiàn)不良反應(yīng)、不良反應(yīng)癥狀)。從用藥開始至用藥后15d內(nèi)為觀察期。給藥開始后的30 min內(nèi)由臨床藥師進(jìn)行密切觀察，患者是否有不良反應(yīng)發(fā)生，30min后采用醫(yī)護(hù)人員定期檢查的方法進(jìn)行觀察，在觀察期出院的患者進(jìn)行電話隨訪，如發(fā)生不良反應(yīng)及時進(jìn)行處置。在觀察期間同時接受患者主動匯報。

1.3 病例組及對照組納入標(biāo)準(zhǔn) 符合丹紅注射液的適應(yīng)證且使用丹紅注射液的患者，出現(xiàn)不良反應(yīng)，懷疑不良反應(yīng)與丹紅注射液有關(guān)的納入病例組。與病例組同期(±7 d)使用丹紅注射液的患者，未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，與病例組原患疾病相同的納入對照組。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn) 藥品的用藥劑量、適應(yīng)證及給藥間隔、給藥速度及聯(lián)合用藥的合理性均以說明書為準(zhǔn)，另外參考相關(guān)文獻(xiàn)報道;患者的情況包括入院診斷、過敏史等以病歷記錄為準(zhǔn);不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn):以說明書、《臨床不良反應(yīng)大典》及參考相關(guān)文獻(xiàn)報道;療效判斷標(biāo)準(zhǔn):以患者使用后癥狀的改變及實(shí)驗室檢查判斷有效或無效。

1.5 不良反應(yīng)處置 在觀察期間未發(fā)生不良反應(yīng)的患者，觀察結(jié)束。發(fā)生不良反應(yīng)的病例納入病例組，臨床藥師填寫《丹紅注射液上市后再評價監(jiān)測表》(病例組)，同時選擇兩個陰性對照為對照組，并填寫《丹紅注射液上市后再評價監(jiān)測表》(對照組)。

2 結(jié)果

2.1 再評價完成情況 內(nèi)一科、內(nèi)二科、內(nèi)三科實(shí)際完成例數(shù)分別為240、190和25例，共計455例。

2.2 丹紅注射液單次用量情況 一次用量30 ml的患者260 例(57.2%)，40 ml的患者195 例(42.8%)。

2.3 溶媒使用情況 使用250ml 5%葡萄糖注射液的患者104例(22.8%)，使用250ml氯化鈉注射液的患者351 例(77.2%)。

2.4 患者用藥時間 見表3。

表3

2.5 不良反應(yīng)觀察結(jié)果 有1例患者發(fā)生不良反應(yīng)，占 0.2%。

2.6 發(fā)生不良反應(yīng)的患者情況 患者女，年齡60歲，原發(fā)疾病為冠心病，病程1年，否認(rèn)藥品過敏史，于2010年6月25日使用丹紅注射液(菏澤步長制藥有限公司生產(chǎn)，批號1091135)40 ml加入250 ml 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，15 min后出現(xiàn)面部皮疹，無其他不適，立即停藥，患者逐漸好轉(zhuǎn)。

3 討論

丹紅注射液含丹參和紅花的提取物，丹參具有擴(kuò)張腦動脈、降低血管阻力、降低血液黏度、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，并能清除氧自由基、拮抗 Ca2+內(nèi)流、改善ATP酶活性，同時可提高腦組織耐缺氧能力，對腦組織具有明顯的保護(hù)作用。

紅花具有活血通絡(luò)、祛瘀止疼的作用，紅花提取物在體內(nèi)、體外均能明顯抑制血小板聚集，對內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的激活有一定的抑制作用，并能增加腦動脈血流量及營養(yǎng)腦細(xì)胞。

本次臨床研究，丹紅注射液主要用于冠心病、高血壓、腦梗塞、腦供血不足等心腦血管疾病的治療。此次觀察丹紅注射液在本院臨床使用情況，用藥患者性別無明顯差異(1∶1)，年齡以50歲以上老年人為主。在適應(yīng)證(冠心病占優(yōu))、用法(1次/d)、用量(30 ml占優(yōu))、溶媒選用、療程(7～14d占優(yōu))等方面均符合藥品說明書要求。

觀察455例中，僅1例出現(xiàn)反應(yīng)，表現(xiàn)為面部皮疹，經(jīng)過及時處理治愈。此ADR的發(fā)生考慮與患者的個體差異和輸液操作相關(guān)，另外一次性注射器、輸液器質(zhì)量和輸入速度也應(yīng)考慮。提示在使用丹紅注射液過程中，應(yīng)注意過敏體質(zhì)患者禁用。使用時要用5%葡萄糖或氯化鈉注射液進(jìn)行稀釋，不要用其他溶媒稀釋或與其他藥液混溶。認(rèn)真執(zhí)行輸液操作流程，使用開始的前15～30 min，應(yīng)密切注意觀察患者情況，及時應(yīng)對急性過敏反應(yīng)的發(fā)生。本品是純中藥制劑，保存不當(dāng)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，所以使用前必須對光檢查，發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)混濁、沉淀、變色、漏氣等現(xiàn)象時不能使用。

通過本院455例臨床觀察，認(rèn)為丹紅注射液不良反應(yīng)發(fā)生率較低，臨床應(yīng)用較為安全。