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    《中國藥典》、《美國藥典》和《英國藥典》注射用氫化可的松琥珀酸鈉質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)與方法的比較*

    2012-10-22 07:48:42
    天津藥學(xué) 2012年6期

    張 瑩

    (天津市藥品檢驗(yàn)所,天津 300070)

    氫化可的松琥珀酸鈉是腎上腺皮質(zhì)激素類藥,具有抗炎、抗過敏和抑制免疫等多種藥理作用。目前,注射用氫化可的松琥珀酸鈉收載于《中國藥典》2010年版[1]、《美國藥典》35 版[2]和《英國藥典》2010年版[3]中。通過對三國藥典的比較,對于進(jìn)一步完善和提高我國藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有指導(dǎo)意義,并指出下一步標(biāo)準(zhǔn)提高的方向。

    1 2010年版《中國藥典》與2005年版《中國藥典》的比較

    1.1 性狀 外觀描述同《中國藥典》2005年版二部原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[1],未做修訂。

    1.2 鑒別 化學(xué)反應(yīng)、高效液相色譜法及鈉鹽鑒別反應(yīng)同《中國藥典》2005年二部原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),方法未做修訂。

    《中國藥典》2010年版增加了紅外光吸收圖譜鑒別[2],標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定樣品的紅外吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜(光譜集994圖)一致。

    1.3 檢查

    1.3.1 堿度、溶液的顏色、干燥失重、異常毒性、無菌及其他項(xiàng)目檢查 均同《中國藥典》2005年二部原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),方法未做修訂。

    1.3.2 有關(guān)物質(zhì) 《中國藥典》2005年二部原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未制訂此項(xiàng)檢查,只控制游離氫化可的松的限度。由于氫化可的松琥珀酸鈉在合成中主要產(chǎn)物為21-氫化可的松琥珀酸鈉,但也不同程度地存在17-氫化可的松琥珀酸鈉和游離氫化可的松以及未知的其他有關(guān)物質(zhì),為此,《中國藥典》2010年版增加了有關(guān)物質(zhì)檢查,色譜條件采用含量測定項(xiàng)下的色譜條件,限度規(guī)定按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算游離氫化可的松不得過標(biāo)示量的3.0%,其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1/3(1.0%),其他雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積(3.0%),該項(xiàng)目的增訂可進(jìn)一步控制藥品的質(zhì)量。

    1.3.3 細(xì)菌內(nèi)毒素 《中國藥典》2005年二部原標(biāo)準(zhǔn)為熱原檢查,根據(jù)有關(guān)規(guī)定將熱原檢查法修訂為細(xì)菌內(nèi)毒素檢查,限值為每1 mg(以氫化可的松計(jì))中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.30 EU。

    1.4 含量測定 方法及含量限度同《中國藥典》2005年二部原標(biāo)準(zhǔn),未做修訂,在色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中明確規(guī)定了氫化可的松琥珀酸鈉與17-氫化可的松琥珀酸鈉和游離氫化可的松間的相對保留時(shí)間,并且氫化可的松琥珀酸鈉峰與氫化可的松峰的分離度由原標(biāo)準(zhǔn)的1.5提高到4.0。見表1。

    項(xiàng)目 《中國藥典》2005年版 《中國藥典》2010年版含量限度 含氫化可的松琥珀酸鈉按氫化可的松計(jì)算,應(yīng)為標(biāo)示量的90.0% ~110.0%含氫化可的松琥珀酸鈉按氫化可的松計(jì)算,應(yīng)為標(biāo)示量的90.0% ~110.0%性狀 白色或類白色的疏松塊狀物 白色或類白色的疏松塊狀物鑒別 (1)1%的水溶液,加入等體積的堿性酒石酸銅試液,加熱后即產(chǎn)生紅色沉淀。(2)HPLC法。供試液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對照液主峰的保留時(shí)間一致。(3)水溶液顯鈉鹽的鑒別反應(yīng)。(1)1%的水溶液,加入等體積的堿性酒石酸銅試液,加熱后即產(chǎn)生紅色沉淀。(2)HPLC法。供試液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對照液主峰的保留時(shí)間一致。(3)取本品適量,直接壓片。本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜(光譜集994圖)一致。(4)水溶液顯鈉鹽的鑒別反應(yīng)。堿度 50 mg/ml的水溶液,pH 值應(yīng)為7.0 ~8.0 50 mg/ml的水溶液,pH 值應(yīng)為7.0 ~8.0溶液的顏色0.50 g,加水10 ml溶解后,溶液應(yīng)無色,如顯色,與黃色4號標(biāo)準(zhǔn)比色液比較,不得更深。0.50 g,加水10 ml溶解后,溶液應(yīng)無色,如顯色,與黃色4號標(biāo)準(zhǔn)比色液比較,不得更深。游離氫化可的松HPLC法。在含量測定項(xiàng)下所得的對照品溶液和供試品溶液色譜圖中,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,游離氫化可的松不得過標(biāo)示量的6.7%有關(guān)物質(zhì) HPLC法。供試液:0.2 mg/ml的溶液(以氫化可的松計(jì));對照溶液:精密量取供試液3ml,置100ml量瓶中;氫化可的松對照品溶液:6μg/ml,溶劑均為流動(dòng)相。色譜條件采用含量測定項(xiàng)下的色譜條件。限度規(guī)定:按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,游離氫化可的松不得過標(biāo)示量的3.0%;其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積(3.0%)。干燥失重 不得過2.0%(105℃,3 h) 不得過2.0%(105℃,3 h)熱原 50 mg/3 ml(滅菌注射用水)以氫化可的松計(jì),劑量按家兔體重每1 kg注射1 ml,應(yīng)符合規(guī)定。細(xì)菌內(nèi)毒素每1 mg(以氫化可的松計(jì))中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.30 EU。異常毒性 10 mg/ml滅菌注射用水(以氫化可的松計(jì)),按靜脈注射給藥,應(yīng)符合規(guī)定。每10 mg/ml的滅菌水溶液(以氫化可的松計(jì)),按靜脈注射給藥,應(yīng)符合規(guī)定。其他 應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定 應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定含量測定 HPLC外標(biāo)法。C18柱,甲醇-磷酸鹽緩沖液(43∶57)為流動(dòng)相,檢測波長為242 nm。理論板數(shù)應(yīng)不低于3 000,氫化可的松琥珀酸鈉峰與氫化可的松峰的分離度應(yīng)符合要求。溶劑為流動(dòng)相。供試品溶液為0.04 mg/ml,對照品溶液為含氫化可的松琥珀酸鈉0.04 mg/ml與氫化可的松0.01 mg/ml,進(jìn)樣量20μl,出峰順序依次為17-氫化可的松琥珀酸鈉、21-氫化可的松琥珀酸鈉和游離氫化可的松,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,17-氫化可的松琥珀酸鈉峰和21-氫化可的松琥珀酸鈉峰面積總和,作為氫化可的松琥珀酸鈉峰面積計(jì)算,并乘以0.748,折合為氫化可的松的量與氫化可的松的量合并計(jì)算。HPLC外標(biāo)法。C18柱,甲醇-磷酸鹽緩沖液(43∶57)為流動(dòng)相,檢測波長為242 nm。理論板數(shù)應(yīng)不低于3 000,氫化可的松琥珀酸鈉峰與氫化可的松峰的分離度應(yīng)大于4.0。溶劑為流動(dòng)相。供試品溶液為0.04 mg/ml,對照品溶液為含氫化可的松琥珀酸鈉0.04 mg/m l與氫化可的松0.01 mg/ml,進(jìn)樣量20μl,調(diào)節(jié)流速使氫化可的松琥珀酸鈉峰的保留時(shí)間約為16 min,17-氫化可的松琥珀酸鈉峰相對氫化可的松琥珀酸鈉峰的相對保留時(shí)間約為0.7,氫化可的松峰相對氫化可的松琥珀酸鈉峰的相對保留時(shí)間約為1.2。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,17-氫化可的松琥珀酸鈉峰和21-氫化可的松琥珀酸鈉峰面積總和,作為氫化可的松琥珀酸鈉峰面積計(jì)算,并乘以0.748,折合為氫化可的松的量與氫化可的松的量合并計(jì)算。

    2 2010年版《中國藥典》與《美國藥典》35版及《英國藥典》(2010)的比較

    2.1 性狀 《中國藥典》2010年二部在外觀上規(guī)定應(yīng)為白色或類白色的疏松塊狀物,《美國藥典》35版及《英國藥典》(2010)未做規(guī)定[3,4]。

    2.2 鑒別 《中國藥典》2010年版規(guī)定要做化學(xué)反應(yīng)、高效液相色譜、紅外光吸收圖譜及鈉鹽的鑒別,方法為:①1%的水溶液,加入等體積的堿性酒石酸銅試液,加熱后即產(chǎn)生紅色沉淀;②HPLC法,供試液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對照液主峰的保留時(shí)間一致;③取本品適量,直接壓片。本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜(光譜集994圖)一致;④水溶液顯鈉鹽的鑒別反應(yīng)?!睹绹幍洹纷黾t外光吸收圖譜鑒別方法為:①IR法,100 mg,加水10 ml,迅速連續(xù)滴加3 N鹽酸1 ml,振搖,棄去水層,用水洗滌沉淀2次,每次10 ml,殘?jiān)?0℃減壓干燥3 h測定,供試品吸收圖譜與對照品圖譜一致;②UV 法,(20 μg/ml,甲醇)242 nm,按干燥品計(jì)算吸收系數(shù),差異應(yīng)不得過3.0%;③鈉鹽的焰色反應(yīng)?!队幍洹纷黾t外光吸收圖譜鑒別及薄層鑒別,方法為:①IR法,供試品吸收圖譜與對照品圖譜一致;②TLC法,GF254板,展開劑:無水甲酸-無水乙醇-二氯甲烷(1∶10∶150),溶劑為甲醇-二氯甲烷1∶9,溶液(1)供試液為0.1%;溶液(2)對照品液為氫化可的松琥珀酸0.1%;溶液(3)為對照品氫化可的松琥珀酸酯、甲基潑尼松龍松琥珀酸酯各0.1%。點(diǎn)樣5 μl,展開后,空氣中干燥,在日光和UV 365 nm檢視,溶液(1)與溶液(2)主斑點(diǎn)位置一致,溶液(3)應(yīng)顯兩個(gè)清晰分離的斑點(diǎn)。

    2.3 檢查

    2.3.1 堿度、溶液的顏色和異常毒素、均勻度、微粒、干燥失重、細(xì)菌內(nèi)毒素 堿度:《中國藥典》和《美國藥典》的限度均為7.0 ~8.0,《英國藥典》為6.5 ~8.0。

    溶液的顏色、異常毒性:《中國藥典》有做規(guī)定,《美國藥典》和《英國藥典》未做規(guī)定?!吨袊幍洹啡芤侯伾?guī)定為0.50 g,加水10 m l溶解后,溶液應(yīng)無色,如顯色,與黃色4號標(biāo)準(zhǔn)比色液比較,不得更深。異常毒性規(guī)定為10 mg/ml(滅菌注射用水),靜脈注射給藥,應(yīng)符合規(guī)定。

    含量均勻度:《美國藥典》和《英國藥典》對含量均勻度均有做規(guī)定,《中國藥典》未做規(guī)定?!睹绹幍洹?應(yīng)符合制劑單位的均勻度項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定?!队幍洹?除單個(gè)容器的重量應(yīng)為標(biāo)示量的85.0% ~110.0%外,10個(gè)容器經(jīng)含量測定,含氫化可的松應(yīng)為標(biāo)示量的92.5% ~107.5%。

    微粒:《美國藥典》對微粒做了特殊規(guī)定:應(yīng)符合小容量注射劑項(xiàng)下的規(guī)定。而《中國藥典》和《英國藥典》未做規(guī)定。

    干燥失重:《中國藥典》和《美國藥典》均規(guī)定不得超過2.0%(105℃,3 h),《英國藥典》未做規(guī)定。

    細(xì)菌內(nèi)毒素:《中國藥典》規(guī)定,每1 mg(以氫化可的松計(jì))中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.30 EU,《美國藥典》規(guī)定不得大于1.25 USP EU/mg,《英國藥典》未做規(guī)定。

    其他:《中國藥典》規(guī)定應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定,《美國藥典》規(guī)定應(yīng)符合無菌及注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定,《英國藥典》未做規(guī)定。

    2.3.2 有關(guān)物質(zhì) 《中國藥典》2010年版增加了有關(guān)物質(zhì)檢查,色譜條件采用含量測定項(xiàng)下的色譜條件,,供試液:0.2 mg/ml的溶液(以氫化可的松計(jì));對照溶液:精密量取供試液3 ml,置100 ml量瓶中;氫化可的松對照品溶液:6μg/ml,溶劑均為流動(dòng)相。限度規(guī)定按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算游離氫化可的松不得過標(biāo)示量的3.0%,其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1/3(1.0%),其他雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的(3.0%)?!队幍洹凡捎肏PLC法測定有關(guān)物質(zhì),C18柱(25 cm ×4.6 mm,5 μm),乙腈-水磷酸(330∶600∶1),加水稀釋至1 000 ml為流動(dòng)相,流速為1 ml/min,檢測波長為254 nm。溶液(1)為0.25%(氫化可的松)溶劑為乙腈 -水(1∶1);溶液(2)為取溶液(1)2 ml,加乙腈-水1∶1;溶液稀釋至100 m l;溶液(3)為氫化可的松0.035%(乙腈-水1∶1);溶液(4)為氫化可的松琥珀酸酯、地塞米松各0.04%(乙腈-水1∶1)。氫化可的松琥珀酸酯峰與地塞米松峰的分離度應(yīng)大于5.0,記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。按外標(biāo)法計(jì)算含游離氫化可的松不得過7%,以自身對照法計(jì)算,其他任何雜質(zhì)不得過2%?!睹绹幍洹分粰z查游離氫化可的松,方法采用HPLC法(含量測定項(xiàng)下),限度規(guī)定按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算游離氫化可的松不得過標(biāo)示量的6.7%。

    2.4 含量測定 《中國藥典》2010年二部采用HPLC外標(biāo)法,C18柱,甲醇-磷酸鹽緩沖液(43∶57)為流動(dòng)相,檢測波長為242 nm。理論板數(shù)應(yīng)不低于3 000,氫化可的松琥珀酸鈉峰與氫化可的松峰的分離度應(yīng)大于4.0。溶劑為流動(dòng)相。供試品溶液為0.04 mg/ml,對照品溶液為含氫化可的松琥珀酸鈉0.04 mg/ml與氫化可的松0.01 mg/ml,進(jìn)樣量20 μl,調(diào)節(jié)流速使氫化可的松琥珀酸鈉峰保留時(shí)間約為16 min,17-氫化可的松琥珀酸鈉峰相對氫化可的松琥珀酸鈉峰的相對保留時(shí)間約為0.7,氫化可的松峰相對氫化可的松琥珀酸鈉峰的相對保留時(shí)間約為1.2。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,17-氫化可的松琥珀酸鈉峰和21-氫化可的松琥珀酸鈉峰面積總和,作為氫化可的松琥珀酸鈉峰面積計(jì)算,并乘以0.748折合為氫化可的松的量與氫化可的松的量合并計(jì)算?!睹绹幍洹凡捎肏PLC內(nèi)標(biāo)法,硅膠柱,氯代正丁烷-水飽和的氯代正丁烷-四氫呋喃-甲醇-冰醋酸(95∶95∶14∶7∶6)為流動(dòng)相,檢測波長為254 nm,內(nèi)標(biāo)為氟米龍(3 mg/ml,四氫呋喃);對照品液為氫化可的松琥珀酸半酯32.5 mg,加內(nèi)標(biāo)液5 ml與氫化可的松(0.30 mg/ml)5 m l,用冰醋酸-氯仿(3→100)稀釋至50 ml;供試品液為10個(gè)容器的內(nèi)容物,混勻,取約相當(dāng)于氫化可的松50 mg,加內(nèi)標(biāo)液10.0 ml,用冰醋酸-氯仿(3→100)稀釋至100 ml,振搖5 min,放置分層,棄去上層液。進(jìn)樣量4~8μl,氫化可的松琥珀酸半酯與內(nèi)標(biāo)峰的分離度應(yīng)不小于2.0,重復(fù)進(jìn)樣的變異系數(shù)應(yīng)不大于2.0%,出峰順序依次為內(nèi)標(biāo)、氫化可的松琥珀酸半酯、游離氫化可的松和17-氫化可的松琥珀酸半酯,相對保留時(shí)間分別為1.0、1.5、2.0 和2.5,按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算,氫化可的松琥珀酸半酯,17-氫化可的松琥珀酸半酯峰面積總和,作為氫化可的松琥珀酸半酯的峰面積,并乘以0.784折合為氫化可的松的量與游離氫化可的松的量合并計(jì)算?!队幍洹凡捎米贤夥止夤舛确ㄔ?48 nm的波長處測定,按氫化可的松的A值(1%,1 cm)為449計(jì)算,取10個(gè)容器的內(nèi)容物,分別用水稀釋制成0.001%(w/v)的溶液測定,取平均值為含量測定值?!吨袊幍洹泛汀睹绹幍洹废薅染鶠?0.0% ~110.0%,《英國藥典》限度為 95.0% ~105.0%。

    3 討論

    3.1 2010年版《中國藥典》與2005年版《中國藥典》比較,增訂了紅外光譜鑒別,有關(guān)物質(zhì)檢查以及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查,進(jìn)一步完善了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),更有效控制藥品使用的安全性和有效性。通過與《美國藥典》35版和《英國藥典》(2010)比較,2010年《中國藥典》還可以在均一性與純度方面進(jìn)一步完善。

    3.2 2010年版《中國藥典》執(zhí)行過程中,其中有關(guān)物質(zhì)檢查一項(xiàng),由于氫化可的松琥珀酸鈉對色譜柱固定相有較強(qiáng)的選擇性,造成不同型號色譜柱及不同的流動(dòng)相配比對注射用氫化可的松琥珀酸鈉的分離效果影響極大[5],在流動(dòng)相為磷酸鹽緩沖液(8 mmol/L磷酸二氫鉀溶液,用8 mmol/L磷酸氫二鉀溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0±0.1,臨用前新配)-甲醇(57∶43)的條件下Scienhome Kromasil ODS-2和Zirchrom Kromasil C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5μm)和在流動(dòng)相為磷酸鹽緩沖液(8 mmol/L磷酸二氫鉀溶液,用8 mmol/L磷酸氫二鉀溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0±0.1,臨用前新配)-甲醇(49∶51)的條件下PHENOME C18Kromasil色譜柱(250 mm×4.6 mm,5μm)均可使有關(guān)物質(zhì)如17-氫化可的松琥珀酸鈉、游離氫化可的松與21-氫化可的松琥珀酸鈉峰分離良好,出峰順序?yàn)?7-氫化可的松琥珀酸鈉、21-氫化可的松琥珀酸鈉和游離氫化可的松,且主峰的保留時(shí)間在15 min左右,均符合《中國藥典》2010年版的要求;在流動(dòng)相為磷酸鹽緩沖液(8 mmol/L磷酸二氫鉀溶液,用8 mmol/L磷酸氫二鉀溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0±0.1,臨用前新配)-甲醇(49∶51)的條件下Agilent ZorbaxSB-C18;AgelaVenusilXBPC18雖可使17-氫化可的松琥珀酸鈉、游離氫化可的松與21-氫化可的松琥珀酸鈉峰得到良好分離,并將主峰的保留時(shí)間調(diào)整在13 min左右,但其出峰順序不符合《中國藥典》2010年版的要求,原因是出峰時(shí)間與填料的粒度、孔徑、鍵合量及填充的工藝、技術(shù)有關(guān)。綜上所述,從主峰的保留時(shí)間和分離的選擇性來看,Scienhome Kromasil ODS -2、Zirchrom Kromasil C18(250 mm ×4.6 mm,5 μm)和 PHENOMEC18Kromasil(250 mm×4.6 mm,5μm)色譜柱更適合于注射用氫化可的松琥珀酸鈉的分離,故建議使用Kromasil填料的色譜柱。

    1 中國藥典.二部.2005:404

    2 中國藥典.二部.2010:552

    3 美國藥典.35版:3442

    4 英國藥典.2010:1059

    5 張瑩,李海生.不同型號色譜柱對注射可的松琥珀酸鈉與相關(guān)物質(zhì)分離效果的考察.藥物分析雜志,2012,32(1):163

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