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    (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的合成及表征

    2012-10-19 03:36:12阮久勇曲敏杰姜殿平李成斌徐東超
    化工進(jìn)展 2012年5期
    關(guān)鍵詞:甲基丙烯酸苯甲硫代

    阮久勇,曲敏杰,姜殿平,李成斌,徐東超,郭 靜

    (1大連工業(yè)大學(xué)紡織與材料工程學(xué)院,遼寧 大連 116034;2大連奇凱醫(yī)藥科技有限公司,遼寧 大連 116000)

    研究開(kāi)發(fā)

    (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的合成及表征

    阮久勇1,曲敏杰1,姜殿平2,李成斌2,徐東超1,郭 靜1

    (1大連工業(yè)大學(xué)紡織與材料工程學(xué)院,遼寧 大連 116034;2大連奇凱醫(yī)藥科技有限公司,遼寧 大連 116000)

    以硫代乙酸、甲基丙烯酸為原料,經(jīng)過(guò)縮合、水解-酯化得到3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的消旋體,經(jīng)化學(xué)拆分得到(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。綜合考察了縮合、水解-酯化、拆分過(guò)程中影響反應(yīng)的因素,結(jié)果表明:硫代乙酸與甲基丙烯酸摩爾比為1.4∶1,反應(yīng)時(shí)間為2 h、反應(yīng)溫度為93 ℃條件下,可以得到收率為95.6%的3-乙酰巰基-2-甲基丙酸(縮合物A);控制釜溫不超過(guò)20 ℃,將縮合物A加入11.8%的氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行水解,水解完成后將下層鈉鹽投回釜內(nèi),然后在低溫下滴加苯甲酰氯,反應(yīng)進(jìn)行2 h后將釜液調(diào)至酸性,產(chǎn)品逐漸析出,計(jì)算得水解-酯化總收率為96.7%;利用拆分劑D-(+)-N-芐基-α-苯乙胺對(duì)產(chǎn)品拆分,拆分收率為36.0%,綜合以上三步總收率可達(dá)33.3%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁、質(zhì)譜、紅外分析確認(rèn)且由X射線衍射分析結(jié)晶度非常高。

    (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸;硫代乙酸;甲基丙烯酸;合成;拆分

    高血壓病是最常見(jiàn)的心血管病,是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。全世界高血壓病患者大約有10億人[1]??垢哐獕核幾舴移绽}(zofeno prilcalciuln)為首個(gè)含巰基第三代長(zhǎng)強(qiáng)效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性效應(yīng)物佐芬普利拉(zofenoprilat)發(fā)揮降壓作用,主要用于輕至中度原發(fā)性高血壓的治療和急性心肌梗死24 h內(nèi)有或無(wú)癥狀、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定并未接受溶栓治療的患者[2-4]。而(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸是合成該種降壓藥的重要原料,市場(chǎng)前景十分廣闊。因此,優(yōu)化反應(yīng)條件,降低生產(chǎn)成本,對(duì)于中間體(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的合成在理論和工業(yè)化中有很重要的意義。目前主要是通過(guò)硫代苯甲酸與甲基丙烯酸反應(yīng)制得 3-苯甲酰巰-2-甲基丙酸,用 2-氨基正丁醇拆分得到產(chǎn)品[5-6]。該方法雖然生產(chǎn)周期短但是原料硫代苯甲酸不易制得,而且2-氨基正丁醇不易回收,從而增加了生產(chǎn)成本。本文作者從工業(yè)化角度考慮以價(jià)格低廉且易得的硫代乙酸、甲基丙烯酸為原料,經(jīng)過(guò)縮合、水解-酯化、拆分得到成本較低的(S)-3-(苯甲酰巰基)-2-甲基丙酸,該反應(yīng)操作方便,條件易于控制,溶劑、拆分劑(D-(+)-N-芐基-α-苯乙胺)易于回收且對(duì)環(huán)境無(wú)污染,而且便于工業(yè)化生產(chǎn)。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 試劑與儀器

    甲苯、鹽酸、氫氧化鈉,分析純,天津凱信化學(xué)工業(yè)有限公司;硫代乙酸、甲基丙烯酸、苯甲酰氯,分析純,天津光復(fù)科技發(fā)展有限公司;異丙醇,分析純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司;環(huán)己烷,分析純,天津天河化學(xué)試劑廠;D-(+)-N-芐基-α-苯乙胺,分析純,常州市越興化工有限公司。

    氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀,6890/5975C,美國(guó)安捷倫公司;Agilent1100高效液相色譜系統(tǒng),美國(guó)安捷倫公司;Spectrum One-B傅里葉變換紅外光譜儀,美國(guó)鉑金埃爾默公司;D/max-3B型X射線衍射儀,日本理學(xué)株式會(huì)社;精密增力電動(dòng)攪拌器,JJ-1,江蘇金壇市江南儀器廠;數(shù)顯智能油鍋,ZKYY,鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司;AC-80核磁共振儀,瑞士Bruker公司;熔點(diǎn)測(cè)定儀,Reichart,Austria 公司;AA-10R 型自動(dòng)旋光儀,英國(guó)Optical Activity公司。

    1.2 反應(yīng)原理

    反應(yīng)經(jīng)過(guò)縮合、水解-酯化、拆分步驟,方程式依次如式(1)~式(4)。

    1.3 3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的制備

    (1)向500 m L四口瓶中加入甲苯150 g,硫代乙酸106 g,甲基丙烯酸86 g,n(硫代乙酸)∶n(甲基丙烯酸)=1.4∶1,投料過(guò)程中進(jìn)行氮?dú)獗Wo(hù)。

    (2)將反應(yīng)釜緩慢升溫至60 ℃,反應(yīng)開(kāi)始自然放熱,若放熱達(dá)不到 90~95 ℃,可給反應(yīng)釜緩慢升溫至90~95 ℃進(jìn)行保溫3 h。

    (3)取樣氣相檢測(cè)原料甲基丙烯酸小于0.2%即可停止反應(yīng)。

    (4)減壓(真空度-0.09 MPa)蒸餾,蒸出甲苯和剩余的硫代乙酸,釜溫逐漸升溫至 100~105℃,至不流液為止,取釜液氣相監(jiān)測(cè)含量大于98%為合格,否則繼續(xù)蒸餾;蒸餾后釜液158 g。

    (5)將釜液降溫至40~50 ℃,加入甲苯79 g,充分?jǐn)嚢?.5 h,取樣氣相檢測(cè)含量為99.4%,計(jì)算本步反應(yīng)收率為95.6%。

    1.4 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的制備

    (1)向 2000 m L四口瓶中加入配制好的10.79%的氫氧化鈉溶液1010 g,其中n(氫氧化鈉)∶n(3-乙酰巰基-2-甲基丙酸)=3∶1,使用低溫浴槽將釜溫降至0 ℃。

    (2)在保持釜溫不超過(guò)20 ℃情況下,緩慢加入縮合物甲苯溶液237 g,加料后反應(yīng)釜在10~20℃保溫1 h。

    (3)取樣做氣相檢測(cè)(酸化至pH=1后甲苯萃?。?,原料含量小于0.2%停止反應(yīng)。

    (4)降溫至-5 ℃,向釜內(nèi)滴加苯甲酰氯127 g,n(苯甲酰氯)∶n(3-乙酰巰基2-甲基丙酸)=1∶1,加料時(shí)間控制在2 h左右,然后在該溫度下保溫?cái)嚢? h,中控取樣液相原料小于0.2%停止反應(yīng)。

    (5)該溫度下滴加 30%以上的濃鹽酸進(jìn)行中和,至釜液pH=3~4,共用鹽酸180 g,產(chǎn)品逐漸結(jié)晶析出。

    (6)過(guò)濾,得到濕產(chǎn)品278 g,測(cè)液相面積歸一化含量99.2%,計(jì)算收率為96.7%。

    1.5 (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的制備

    (1)向500 m L四口瓶中加入異丙醇314 g,3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸 129 g,D-(+)-N-芐基-α-苯乙胺 80 g。

    (2)給反應(yīng)釜緩慢升溫至 45 ℃,保溫反應(yīng)0.5 h,降溫至20 ℃,保溫結(jié)晶3 h。

    (3)減壓過(guò)濾,濾餅用16 g異丙醇進(jìn)行淋洗。

    (4)將濾餅投入1 L四口瓶中,加入9.1%的碳酸鈉水溶液330 g,甲苯150 g,室溫下劇烈攪拌3 h,將胺鹽充分解離為鈉鹽。

    (5)靜止分層0.5 h,水層用甲苯萃取兩次,每次用甲苯50 g,水層373 g投入500 m L四口瓶,在-5 ℃滴加鹽酸進(jìn)行中和,至pH值=3停止滴加,產(chǎn)品從水中結(jié)晶析出。

    (6)減壓過(guò)濾,濾餅投入釜中,加入環(huán)己烷,升溫至 50~60 ℃,攪拌溶解,加入活性炭,脫色0.5 h,熱過(guò)濾,濾液分出下面少量水層,降溫至10~15 ℃,結(jié)晶1 h,離心,取樣測(cè)液相面積歸一化,主含量>99%,單一雜質(zhì)<0.2%。

    (7)取50 g濕品40~50 ℃減壓干燥,至失重<0.5%,取樣液相檢測(cè)主含量>99%,單一雜質(zhì)<0.2%,

    (8)產(chǎn)品按照上述方法干燥合格后,取樣測(cè)全項(xiàng)指標(biāo),干重29.2 g,拆分收率36.0%。

    2 分析測(cè)試

    (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸熔點(diǎn)67~69 ℃,文獻(xiàn)值熔點(diǎn)67.6~68.7 ℃[7];比旋度-44.6°,文獻(xiàn)值[α]D=-45.1°[7],

    采用氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀測(cè)定了(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的純度和離子的準(zhǔn)確質(zhì)量(分析柱 30 m×0.32 mm×0.25 μm;氣化溫度260 ℃;檢測(cè)室溫度300 ℃;起始溫度50 ℃,6 ℃/min,程序升溫到250 ℃;流速6×10-4L/m in,固定相為聚硅氧烷;質(zhì)譜70 eV),計(jì)算方法采用面積歸一法定量,未考慮校正因子。(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸純度為99.2%,保留時(shí)間13.594 m in。 MS:224(M+),105,77,51,27。根據(jù)碎片相對(duì)分子質(zhì)量可以推測(cè)該物質(zhì)可能為(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。

    從圖1可以看出,1處δ為1.19是甲基基團(tuán)上的H,2位移是2.73處氫原子出峰,3處位移為亞甲基氫原子位移,4、5、6處峰位移分別能與苯環(huán)上氫原子位移相對(duì)應(yīng)。由于O原子是吸電子基團(tuán),羥基中H原子幾乎沒(méi)有出峰,H的吸收峰面積積分比由1到6依次為3∶1∶2∶2∶1∶2,與理論值正好相符。由此可推測(cè)該物質(zhì)可能為(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。

    圖1 (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的1H NMR譜圖

    圖2 (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的紅外譜圖

    由3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的紅外光譜圖(圖2)可以看出,2561.27 cm-1附近為巰基的振動(dòng)峰;1687.59 cm-1的強(qiáng)峰為苯環(huán)的基頻;1787.41 cm-1為羰基的振動(dòng)峰,與苯環(huán)的震動(dòng)峰略有重疊;2974.78 cm-1處較寬的峰為苯環(huán)上的H、甲基上H、亞甲基上H和羰基上的H的伸縮振動(dòng)峰;C—H的彎曲振動(dòng)則出現(xiàn)在 1423.56 cm-1附近 和 1292.19 cm-1附近,因?yàn)樘幱贑H2—和CH3—中的C—H鍵振動(dòng)能級(jí)差別不大,其吸收峰相互重疊,形成混合峰譜帶,不易區(qū)分開(kāi)。由紅外光譜可以分析出經(jīng)過(guò)加成、水解-酯化步驟,最終的到得產(chǎn)品化學(xué)式中確實(shí)具有羰基、巰基、苯環(huán)、甲基等結(jié)構(gòu)。以上分析表明產(chǎn)物譜圖中有(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的特征峰,結(jié)合核磁測(cè)試、質(zhì)譜測(cè)試可知所得白色晶體即為(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。

    為了研究產(chǎn)品的結(jié)晶性,使用X射線衍射對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分析,儀器型號(hào)D/max-3B型。實(shí)驗(yàn)時(shí)的管壓為35.0 kV,管流為30.0 mA,SS狹縫為1°,DS狹縫為1°,RS狹縫為0.3 mm,掃描速度為6°/m in。實(shí)驗(yàn)峰值大于 3500,經(jīng)查閱相關(guān)數(shù)據(jù),在 1000~2000之間結(jié)晶性已經(jīng)很好,由此可知該物質(zhì)結(jié)晶性非常好。

    3 結(jié)果與討論

    在(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的制備過(guò)程中,主要考察了反應(yīng)溫度對(duì)縮合、酯化反應(yīng)產(chǎn)物質(zhì)量及收率的影響;苯甲酰氯滴加量對(duì)酯化產(chǎn)物收率的影響以劑拆分及用量對(duì)拆分收率的影響。

    3.1 反應(yīng)溫度對(duì)3-乙酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

    表1是在反應(yīng)時(shí)間為2 h、硫代乙酸與甲基丙烯酸投料摩爾比為1.4∶1時(shí),考察了不同反應(yīng)溫度對(duì)3-乙酰巰基-2-甲基丙酸質(zhì)量及收率的影響。

    從表1可知,隨著反應(yīng)溫度的升高,產(chǎn)品質(zhì)量及收率升高后降低。實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)溫度較低時(shí),硫代乙酸與甲基丙烯酸反應(yīng)不完全,溫度過(guò)高時(shí)會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)物自聚及其它副反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)。當(dāng)反應(yīng)溫度為 90~95 ℃時(shí)反應(yīng)恰到好處產(chǎn)品質(zhì)量為 99.5%,收率為93.7%。

    3.2 反應(yīng)溫度對(duì) 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

    表2是在相同的反應(yīng)時(shí)間下,考察了不同的酯化溫度對(duì) 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸質(zhì)量及收率的影響。

    表1 不同的反應(yīng)溫度對(duì)3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的影響

    表2 不同的反應(yīng)溫度對(duì)3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸質(zhì)量及收率的影響

    從表2數(shù)據(jù)可知,當(dāng)溫度控制在-5~0 ℃時(shí),產(chǎn)品收率為最佳,含量最高;反應(yīng)溫度過(guò)低則反應(yīng)速率慢,不利于酯化反應(yīng)進(jìn)行;反應(yīng)溫度高時(shí),則有副反應(yīng)的發(fā)生,加劇了苯甲酰氯水解,形成比較多的副產(chǎn)物苯甲酸,苯甲酸不易溶于水易溶于有機(jī)溶劑,產(chǎn)品析出后很難將其分離,嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量。

    3.3 苯甲酰氯用量對(duì) 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸含量的影響

    在反應(yīng)溫度為-5~0 ℃、反應(yīng)時(shí)間2 h時(shí),考察了不同苯甲酰氯用量對(duì) 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸含量的影響。如表3。

    從表3的數(shù)據(jù)可知,隨著苯甲酰氯與縮合物A的摩爾比增大,3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的含量逐漸減小,這是因?yàn)楸郊柞B扔昧吭黾悠渌夥磻?yīng)產(chǎn)生的苯甲酸含量增加,在酸化過(guò)程中隨著產(chǎn)品一起析出,導(dǎo)致產(chǎn)品含量降低,故在酯化反應(yīng)過(guò)程一定嚴(yán)加控制苯甲酰氯用量,從而提高產(chǎn)品含量。

    3.4 拆分劑溶劑用量對(duì)(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

    表4主要考察在拆分劑用量一定的條件下拆分劑溶劑用量的大小對(duì)拆分收率的影響。

    由表4可知,當(dāng)溶劑量為2.62 mol時(shí)收率最高。實(shí)驗(yàn)表明:當(dāng)溶劑量增加時(shí)拆分形成的胺鹽在溶劑中的溶解度增加析出量較少,當(dāng)溶劑量過(guò)少時(shí)會(huì)影響產(chǎn)品與拆分劑形成胺鹽導(dǎo)致產(chǎn)品含量下降收率降低。

    表3 苯甲酰氯用量對(duì)3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸含量的影響

    表4 拆分劑溶劑用量對(duì)(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸含量及收率的影響

    4 結(jié) 論

    以硫代乙酸和甲基丙烯酸為原料經(jīng)過(guò)縮合、水解-酯化、拆分反應(yīng)可得到(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸??s合反應(yīng),硫代乙酸與甲基丙烯酸摩爾比為1.4∶1,在反應(yīng)溫度為90~95 ℃、反應(yīng)時(shí)間為2 h條件下得到3-乙酰巰基-2-甲基丙酸,收率為95.6%。水解-酯化反應(yīng),苯甲酰氯與縮合物A摩爾比為1∶1,在-5~0 ℃時(shí)得到3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸收率為96.7%。在拆分劑用量為2.62 mol時(shí)拆分收率為36.0%,綜上三步總反應(yīng)收率為33.3%。

    [1] Chobanian A V,Bakris G L,Black H R,et al. Seventh report of the joint national committee on prevention,detection,evalution,and treatment of high blood pressure[R].Hypertension,2003,42(6):1206-1252.

    [2] 劉魯,王菊,仲英. 第三代長(zhǎng)效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑——佐芬普利鈣[J]. 齊魯藥事,2005,24(11):701-702.

    [3] 傅毅. ACE抑制劑類降壓藥佐芬普利[J]. 世界臨床藥物,1994,24(1):53-54.

    [4] 馬文寧,周慶武,甘益敏,等. 佐芬普利鈣鹽合成方法:中國(guó),101372472[P]. 2009-02-25.

    [5] 廖建宇,劉彪,周謐,等. 佐芬普利的合成工藝研究[J]. 四川化工,2007,10(1):6-7.

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    [7] Houbiers J P M. Optically active derivatives of mercapto isobutyric acid:EP,0008833[P]. 1980-03-19.

    Synthesis and characterization of (S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid

    RUAN Jiuyong1,QU M injie1,JIANG Dianpin2,LI Chengbin2,XU Dongchao1,GUO Jing1
    (1School of Textile and Material Engineering,Dalian Polytechnic University,Dalian 116034,Liaoning,China;2Dalian Qi-Chem Pharmaceutical Technology Company Lim ited,Dalian 116000,Liaoning,China)

    3-benzoylthio-2-methylpropionic acid racemate was synthesized by condensation and hydrolysis-esterification reaction of thioacetic acid w ith methacrylic acid,then (S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid was obtained by chemical resolution. The influencing factors in each step were taken into account. The results showed that 3-acetyl-mercapto-2-methyl-propionic acid(condensate A)was obtained w ith the yield of 95.6% when the molar ratio of thioacetic acid to methacrylic acid was 1.4∶1,reaction time was 2h and reaction temperature was 93 ℃. Condensate A was added into 11.8% sodium hydroxide aqueous solution to make it hydrolysis w ith kettle temperature below 20 ℃,then sodium salt was put into the kettle,and the same mole benzoyl chloride was dropped as condensate A into the kettle under low temperature. Two hours later,the product was obtained by acidifying the reaction m ixture w ith hydrochloric acid,the yield of product in hydrolysis-esterification reaction was 96.7%. D-(+)-N-benzyl-α-phenylethylam ine was used as the resolving agent to split the product,the yield in this step was 36%. Taking all the procedures above into consideration,the yield of final product was 33.3%. The product was characterized w ith MS,1H NMR and FT-IR analysis,and proved to be w ith high crystallinity by X ray diffraction.

    (S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid;thioacetic acid;methacrylic acid;synthesis;resolution

    TQ 460.3

    A

    1000–6613(2012)05–1130–05

    2012-01-10;修改稿日期:2012-01-17。

    阮久勇(1985—),男,碩士研究生。E-mail haoxinqing418@ 163.com。聯(lián)系人:曲敏杰,教授,主要從事高分子材料改性、有機(jī)中間體合成研究。E-mail m injiequ2005@126.com。

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