脂質(zhì)沉積性肌?。ǜ?例報道）

王嘉慧 李 濤 李承晏 王國瑾

脂質(zhì)沉積性肌病 （lipid storage myopathy，LSM）是由于長鏈脂肪酸代謝通路上肉毒堿或 （和）一些酶的缺乏，直接或者間接的影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致脂質(zhì)在肌纖維細胞中聚集而引起的一組代謝性疾病。1969年Bradley WG在1例近端肌無力患者的肌肉I型肌纖維中發(fā)現(xiàn)多少不等的脂滴沉積，首先提出并使用LSM的病理診斷［l］。本研究就1例經(jīng)肌肉病理檢查證實的LSM分析報道如下。

1 臨床資料

患者，男，39歲。主因漸起全身肌肉無力半年，加重半月。

患者于半年前無明顯誘因漸起四肢無力，以近端肌群為主，表現(xiàn)為行走時腰胯部無力，上下樓梯困難，長時間坐立后腰部乏力，抬頭乏力，無肌肉酸痛，無呼吸困難，近半月來癥狀逐漸加重，咀嚼食物無力，吞咽困難，飲食差，以“多發(fā)性肌炎”收入本科治療。

既往史：于1997、1999、2003年均因“四肢乏力”以“多發(fā)性肌炎”在某大醫(yī)院就診，給予激素、CTP、他巴唑等治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

家族史：其兄有類似癥狀，已死亡。

查體：T36℃；P 18次／min；R78次／min；Bp 130／80 mmHg，神志清楚，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，甲狀腺無腫大，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕羅音，心率78次／min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。眼球活動正常，鼻唇溝等稱，伸舌居中，懸雍垂居中，反射存在、遲鈍，轉(zhuǎn)頸、聳肩乏力，頭向前耷拉，抬起乏力。四肢遠端肌力Ⅳ級，近端肌力Ⅲ級，肌肉靜止肌張力低，運動肌張力減低，四肢腱反射對稱減弱，病理反射未引出，全身肌肉均有不同程度的萎縮，四肢肌肉有輕度按壓痛，共濟運動、腦膜刺激征陰性。

實驗室檢查：血、大便常規(guī)正常。尿常規(guī)：尿膽紅素3＋，尿酮體1＋。血生化檢查：總膽紅素27.4 umol／L（正常值2.0～22.0umol／L），直接膽紅素8.9 umol／L（正常值0.0～7.0umol／L），肌酐36 umol／L（正常值54～133 umol／L），尿酸：530 umol／L（正常值149～407 umol／L），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶50 u／L（正常值0～40 u／L），天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶107 u／L（正常值0～40 u／L），肌酸激酶986 u／L（正常值24～170 u／L），乳酸脫氫酶313 u／L（正常值114～240 u／L），肌酸激酶同功酶Ⅱ35.68 u／L（正常值0～5 u／L），乳酸脫氫酶同功酶：LD1 39.839 u／L（正常值14.800～25.400 u／L），LD3 12.840 u／L（正常值18.100～25.900 u／L），LD4 6.017 u／L（正常值7.200～13.600 u／L），促甲狀腺素0.24 UIU／ml（正常值0.35～5.5 UIU／ml）。心電圖：竇性心動過速，心電軸正常。肌電圖：左側(cè)三角肌脛骨前肌多相波增多，運動單位分析，時限、波幅未見異常，左側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓神經(jīng)運動傳導(dǎo)未見異常，左側(cè)第一骨間肌、股四頭肌內(nèi)側(cè)頭、三角肌、脛骨前肌、右側(cè)小指展肌未見異常自發(fā)活動，左側(cè)股四頭肌內(nèi)側(cè)頭、右側(cè)小指展肌運動單位分析，時限、波幅未見異常。肌肉活檢光鏡下橫紋肌組織間隙增寬，部分橫紋消失，透明變性，胞核減少，分布不均，可見大量脂肪滴沉積，毛細血管和纖維組織增生，未見炎性細胞浸潤（圖1）；電鏡下橫紋肌縱切面大多數(shù)橫紋存在，部分區(qū)域呈節(jié)段性或片狀壞死，內(nèi)有脂滴沉積，并有大量溶酶體出現(xiàn)，線粒體無擴張，嵴未見斷裂，未見炎性細胞（圖2）。

圖1 光鏡下橫紋肌組織間隙增寬，肌纖維內(nèi)可見大量脂肪滴沉積（HE染色×200倍）

圖2 電鏡下肌細胞內(nèi)增多的脂滴呈串珠狀排列于肌原纖維間或質(zhì)膜下（如箭頭所示）（×4000倍）

診治經(jīng)過：入院后給予氨基酸、強的松60 mg／d治療，癥狀有所加重，行走不能，間斷性呼吸困難，10 d后給予鼻飼高肉毒堿低脂飲食（牛、羊肉為主），輔酶Q10，維生素B2，ATP等，逐漸減少至完全停用強的松，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，治療5 d后能自主飲食，拔除鼻飼管，治療20 d后能自主行走，肌酶恢復(fù)正常，好轉(zhuǎn)出院。

隨訪和預(yù)后：患者出院后在高肉毒堿低脂飲食情況下每隔2～3年復(fù)發(fā)1次，主要表現(xiàn)為行走后無力，給予左卡尼丁治療2～5周后能完全恢復(fù)。

2 討 論

肌肉組織的能量主要由長鏈脂肪酸是在線粒體內(nèi)氧化而供給，肉毒堿（carnitine）與肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶 （carnitine palmitoyltransferase，CPT）在脂肪酸的轉(zhuǎn)運過程中起著重要作用 。長鏈脂肪酸在ATP與輔酶A合成酶的作用之下生成脂?；o酶A，脂?；o酶A與肉毒堿在CPTⅠ（位于線粒體膜外面）的作用下生成脂酰基肉毒堿輔酶A而進人線粒體內(nèi)，后者在線粒體內(nèi)由CPTⅡ（位于線粒體膜內(nèi)面）催化再還原成為脂酰輔酶A，脂酰輔酶A在線粒體內(nèi)經(jīng)β－氧化，生成乙酰輔酶A后進入三羧酸循環(huán)，釋放大量能量供肌肉活動。上述途徑中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，將會導(dǎo)致脂肪酸在肌纖維沉積。

多種病因均可以導(dǎo)致肌纖維內(nèi)脂質(zhì)沉積，如與脂肪酸運轉(zhuǎn)有關(guān)的肉毒堿及CPT缺乏、脂酰輔酶A脫氫酶缺乏（包括短、中、極長鏈及多種脂酰輔酶A脫氫酶缺乏）、線粒體呼吸鏈功能障礙及最近新發(fā)現(xiàn)的磷脂酸磷酸酶的缺乏等［2，3］。LSM臨床上根據(jù)生化缺陷常可分為（1）肉毒堿缺乏型：肉毒堿是脂肪代謝過程中的一種關(guān)鍵的物質(zhì)，是轉(zhuǎn)運脂肪酸的唯一載體。肉毒堿缺乏癥又分為原發(fā)性肉毒堿缺乏癥和繼發(fā)性肉毒堿缺乏癥，前者包括原發(fā)性系統(tǒng)性肉毒堿缺乏癥和肌肉型肉毒堿缺乏癥，其中前者不僅肌肉中肉毒堿缺乏，而且血清、肝、腎、血液等處含量皆明顯減少，而后者肌肉肉毒堿減少，而血清肉毒堿正常；（2）CPT缺乏型：CPT是脂肪酸向線粒體轉(zhuǎn)運的限速酶，此酶的缺陷可導(dǎo)致LSM，主要為CPTⅡ缺陷??；（3）脂酰輔酶A脫氫酶缺乏型：其中包括多種脂酰輔酶 A 脫氫酶缺陷（multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency，MADD）、極長鏈脂酰輔酶A脫氫酶缺陷、長鏈脂酰輔酶A脫氫酶缺陷、短鏈脂酰輔酶A脫氫酶缺陷癥。MADD患者尿有機酸及血酯酰肉堿水平則可升高，而確診靠測定培養(yǎng)皮膚成纖維細胞的線粒體復(fù)合物I活性和基因突變研究。國內(nèi)近年報道的大量LSM病例，多缺乏病因?qū)W方面的資料。血清肉毒堿／酰基肉毒堿、肌肉肉毒堿、尿有機酸及培養(yǎng)皮膚成纖維細胞的線粒體復(fù)合物I活性測定等可對該病初步進行生化分型，遺傳學(xué)分析則可進一步確定診斷［2～7］。

而引起這些生化缺陷的原因又可分為遺傳性及獲得性，目前有4種經(jīng)典的致病基因已被發(fā)現(xiàn)［4～6］：原發(fā)性肉堿缺乏致病基因是SLC22A5；多種脂酰輔酶A脫氫酶缺陷發(fā)現(xiàn)的致病基因包括ETFA、ETFB和ETF-DH；伴有魚鱗病的中性脂質(zhì)貯積癥或Chanarin–Dorfman綜合征與CGI-58基因突變有關(guān)；伴有肌病的中性脂質(zhì)貯積癥致病基因是PNPLA2。另外糖尿病、庫欣病、酒精中毒、胃腸道功能紊亂及某些藥物（如皮質(zhì)類固醇激素、丙戊酸鹽等）均可引起肌纖維內(nèi)脂質(zhì)異常增加［6，7］。

LSM的臨床特點：（1）以亞急性或慢性起病；（2）病情呈發(fā)作性或波動性；（3）發(fā)病年齡跨度大，嬰幼兒、兒童、青少年及成年人均可發(fā)?。?，9］；（4）臨床上以四肢近端肌無力和對運動不耐受為主要表現(xiàn)，頸部和咽喉部肌肉也可受累，還可累及神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟及消化系統(tǒng)等，多表現(xiàn)為代謝性腦病、周圍神經(jīng)病、擴張性心肌病、復(fù)發(fā)性橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿、脂肪肝、急性胰腺炎和低酮性低血糖癥等；（5）發(fā)作期間血清肌酶可正?；蛴胁煌潭鹊纳撸Ｇ闆r下細胞膜的完整和功能正常保證肌酶極少滲出細胞膜，而肌細胞破壞或細胞膜通透性增加，肌酶釋放入血，其釋放速度大于滅活速度，從而引起血清肌酶水平增高［10］。陳琳等推測其可能與脂質(zhì)代謝障礙勢必造成細胞內(nèi)外環(huán)境的改變有關(guān)，內(nèi)外環(huán)境失衡，胞膜的通透性增加，肌酶外流，推測此為引起血清肌酶升高的主要原因［11］；（6）LSM 肌電圖主要呈慢性肌源性損害，表現(xiàn)為運動單位時限縮短、波幅降低或有時限縮短及波幅降低的趨勢，伴有或不伴有多相波增多，但自發(fā)電位，如纖顫電位、正銳波、肌強直樣放電等較少見，但也可有神經(jīng)源性損害及肌源性損害同時存在［12，13］；（7）自 Bradley WG 首次提出LSM的病理診斷，至今肌活檢已成為國內(nèi)診斷本病的重要方法。其病理特點為［14，15］：HE染色示肌纖維中大量呈篩狀空泡形成；油紅O（ORO）染色示Ⅰ型纖維中大量大小不等的脂質(zhì)顆粒沉積；高碘酸Schiff反應(yīng) （PAS）染色未見糖原沉積，Gomori染色未見破碎紅毛樣纖維 （RRF）。電鏡下可見肌纖維排列基本整齊規(guī)則，部分肌細胞內(nèi)見脂褐素樣沉積物，部分線粒體空泡變，血管改變不明顯，未見炎性細胞浸潤，而部分嚴(yán)重者可有肌纖維壞死。

LSM診斷需依賴癥狀、體征、肌酶學(xué)、特殊的生化測定和肌電圖、肌活檢、遺傳學(xué)分析等綜合評價。由于技術(shù)水平的限制，某些特定的生化檢測及遺傳學(xué)分析較難實現(xiàn)。目前肌活檢發(fā)現(xiàn)肌纖維內(nèi)脂質(zhì)沉積是目前臨床上診斷此病的重要方法和指標(biāo)。通過肌活檢可區(qū)分肌纖維內(nèi)肌質(zhì)堆積的程度。若肌纖維內(nèi)發(fā)現(xiàn)有大量肌滴，則應(yīng)懷疑是否為原發(fā)性肉毒堿缺乏癥、多種脂酰輔酶A脫氫酶缺陷癥及伴或不伴魚鱗病的中性脂質(zhì)沉積癥。對以反復(fù)發(fā)作的橫紋肌溶解的患者，肌活檢發(fā)現(xiàn)有中度的肌質(zhì)堆積，則應(yīng)懷疑CPTⅡ缺陷癥、極長鏈脂酰輔酶A脫氫酶缺乏癥及磷脂酸磷酸酶的缺乏癥等［7］。本例患者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果與LSM的特征相符。患者肌活檢電鏡下見肌纖維內(nèi)脂肪顆粒呈串珠樣明顯增多，使LSM得到確診。但由于條件限制，未能測定患者血清及肌肉肉毒堿水平，未能對該病進行具體分型。

該病的治療包括（1）控制誘因，避免饑餓、受寒、感染及酗酒等；（2）肉毒堿的替代治療：急性期 （100～400mg／kg／d），慢性期或緩解期（100～300mg／kg／d），對原發(fā)性肉毒堿缺乏的患者，盡早口服肉毒堿，則能快速改善心室功能［7］。補充肉毒堿可恢復(fù)血漿和肝臟肉毒堿水平，但肌肉肉毒堿水平仍然很低［16］，這種療法應(yīng)持續(xù)終生，若中斷治療則有猝死的危險［7］；（3）核黃素治療（100～400mg／d），可在短期內(nèi)極大改善多種脂酰輔酶A脫氫酶缺乏的患者肌無力及腦病癥狀；（4）輔酶Q10治療；（5）飲食：富含中鏈脂肪酸飲食，由于中鏈脂肪酸進入線粒體內(nèi)不是由CPT催化，而是由辛?；∣ctanoyltransferase）催化，故中鏈脂肪酸代替長鏈脂肪酸飲食也可作為CPT缺乏性LSM患者的肌肉能量來源，從而使癥狀得以控制；（6）國內(nèi)外文獻均有報道皮質(zhì)類固醇激素對LSM 有肯定療效［13，17］，但作用機制不明。可能與腎上腺皮質(zhì)激素增強脂質(zhì)分解、促進三酰甘油利用及穩(wěn)定細胞膜有關(guān)［18］。本例患者予高肉毒堿低脂飲食，小劑量激素，輔酶Q10，維生素B2，ATP等癥狀緩解。雖未對患者進行具體生化分型，但結(jié)合該患者的臨床特點和治療轉(zhuǎn)歸，考慮該患者為原發(fā)性肉毒堿缺乏致脂質(zhì)沉積性肌病。

LSM可以復(fù)發(fā)，以受寒及勞累為主要誘因，且有家族史的患者更易復(fù)發(fā)。因此LSM患者在冬季注意保暖，避免過度勞累對預(yù)防復(fù)發(fā)非常重要［19］。

由于此病病因復(fù)雜，表現(xiàn)多樣，臨床特點具有非特異性，常與多發(fā)性肌炎、重癥肌無力、肢帶肌型肌營養(yǎng)不良、線粒體肌病難以鑒別。對發(fā)作性非特異性肌無力患者應(yīng)盡早行肌肉活檢以明確診斷，綜合治療。雖然肌活檢是診斷此病的重要方法和指標(biāo)，但很多經(jīng)過肌活檢發(fā)現(xiàn)有肌質(zhì)堆積的患者仍未能診斷此病可能與以下因素有關(guān)［6，7］：肌纖維內(nèi)脂肪堆積的生理和個體間差異性限制了的病理診斷的準(zhǔn)確性；對代謝性疾病的認(rèn)知仍有不足；肌肉內(nèi)脂質(zhì)堆積繼發(fā)于其他不是主要酶缺陷的疾病。

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