伊羅夫文合成路線圖解

高 玲

（赤峰學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

伊羅夫文合成路線圖解

高 玲

（赤峰學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

本文綜述了抗腫瘤藥伊羅夫文的合成路線，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道分別以乙酰乙酸乙酯、2,4-乙酰丙酮、丙酮酸甲酯為原料共有三種路線，這三種方法各有優(yōu)勢，在生產(chǎn)中可選擇適當(dāng)?shù)姆椒ê铣?

伊羅夫文；合成路線；圖解

伊羅夫文（Irofulven，1），化學(xué)名為 2,7- 二甲基-6-螺環(huán)丙烷-1-羥甲基-（5R）-羥基-4（5H）-茚酮，1在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中對(duì)卵巢癌、前列腺癌、胃腸道腫瘤及胰腺癌等的治療及與其它抗癌藥物的聯(lián)合治療上均取得了令人滿意的結(jié)果，目前正在進(jìn)行Ш期臨床試驗(yàn).根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，1的合成路線有三種，總結(jié)如下（見圖1）：

1 以乙酰乙酸乙酯（4）為原料

乙酰乙酸乙酯（4）在1,2-二溴乙烷和K2CO3作用下烷基化[1]，在KOH堿性下水解后得6，再在氯甲酸甲酯作用下與重氮甲烷脫水縮合得7[2].

甲基丙烯酰氯（8）在無水AlCl3催化下與乙炔環(huán)合加成得9[3]，采用（S）-2-甲基-CBS-惡唑硼烷與甲硼烷-四氫呋喃進(jìn)行手性拆分，得到旋光異構(gòu)體10，再經(jīng)PCC還原得11[4].

7和11在Rh（OAc）4的催化下經(jīng)環(huán)加成反應(yīng)，羥基乙?；?，格式反應(yīng)，制得15.15與2,2-二甲氧基丙烷反應(yīng)得16，再經(jīng)脫鹵化氫，脫保護(hù)基，酮基還原，伴隨著1,4-消除，得到3[5].3被氧化得2，2在多聚甲醛和稀硫酸作用下得終產(chǎn)物1[6].

2 以2,4-乙酰丙酮（19）為原料[7]

2,4-乙酰丙酮（19）與1,2-二溴乙烷、K2CO3在DMF中烷基化得1,1-二乙酰基環(huán)丙烷（20）[4]，20的酮基被還原后，采用3-三甲基硅基-3-丙炔醇保護(hù)醇羥基得21，21經(jīng)還原，脫鹵化氫加成，酯化后得 23，再在[CuH（PPh3）]6的作用下得丙二烯物24，24在碳酸鉀和甲醛作用下脫三甲基硅基得25.25經(jīng)丙二烯P-K環(huán)加成反應(yīng)得26，再經(jīng)還原，脫保護(hù)基得到3，3按“1”法制得終產(chǎn)物1.

3 以丙酮酸甲酯（28）為原料[8-10]

丙酮酸甲酯（28）與直鏈的半硫縮醛烯酮（29）加成得30，30的硫醇酯與甲基碘化鋅交叉耦合后再經(jīng)甲基化，還原得33.33與34經(jīng)去硅烷基化，F(xiàn)elken-Ahn碳加成反應(yīng)，得到35.35的3位醇羥基經(jīng)烯丙基氧基二乙基硅烷基化得到36，再經(jīng)Grubbs G2催化得37.對(duì)37的2,3位醇羥基進(jìn)行保護(hù)后脫去羥甲基后，再經(jīng)過環(huán)合，脫氫得3.3按“1”法制得終產(chǎn)物1.

〔1〕White D A. Alkylations with Potassium Carbonate in Dimethylforma-mide[J].Synth Commun,1977,7:559-568.

〔2〕Padwa A,Chinn R L,Hornbuckle S F,et al.Tandem Cyclization-Cy-cloaddition Reaction of Rhodium Carbenoide.Studies Dealing with the Geometric Requirements of Dipole Formation[J].J Org Chem,1991,56：3271-3278.

〔3〕Rizzo C J,Dunlap N K,SmithA B.A Convenient Preparation of 4- and 5-Substituted Cyclopentenones:A Short Synthesis of Methylenomycin B[J].J Org Chem,1987,52：5280-5283.

〔4〕McMorris T C,Staake M D.Resolution of Both Enantiomers of 5-Chloro-5-methyl-2-cyclopentenone [J].J Org Chem,2002,67:7902-7903.

〔5〕McMorris T C,Staake M D,Kelner M J.Synthesis and Biological Activity of EnantiomersofAntitumorIrofulven.JOrg Chem,2004,69:619-623.

〔6〕McMorris T C,Kelner M J,Wang W,et al.(Hydroxymethyl)acylful -vene: An Illudin Derivative with Superior Antitumor Properties[J].J Nat Prod,1996,59:896-899.

〔7〕Brummond K M,Lu J L,Petersen J.A Rapid Synthesis of Hydroxymethylacylfulvene(HMAF)Using the Allenic Pauson-Khand Reaction.A Synthetic Approach to Either Enantiomer of This Illudane Structure[J].J Am Chem Soc,2000,122:4915-4920.

〔8〕Movassaghi M,Piizzi G,Siegel D S,et al.Enantiomer Total Synthesis of(-)-Acylfulvene and(-)-Irofulven[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45:5859-5863.

〔9〕SiegelD S,PiizziG,PiersantiG,etal.Enantioselective TotalSynthesisof (-)-Acylfulvene and(-)-Irofulven[J].J Org Chem,2009,74:9292-9304.

〔10〕Mohammad M,Piizzi G,Siegel D S,et al.Enantioselective TotalSynthesisof (-)-Acylfulvene and (-)-Irofulven[J].Angew Chem Int Ed,2006,45:5859-5863.

R962

A

1673-260X（2012）03-0009-02

內(nèi)蒙古教育廳高等學(xué)校自然科學(xué)基金（NJ10239）資助項(xiàng)目