吸入伊洛前列素在肺動(dòng)脈高壓急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)中的應(yīng)用

翟 莉，呂 豪，黃 潔，王曉瑾，熊長明

1武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100037；2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院肺血管病診治中心，北京 100037

我國先天性左向右分流性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓患者臨床上非常多見，如何判斷這些患者的手術(shù)指征一直是困擾臨床醫(yī)生的一個(gè)難題。以往一般在進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查時(shí)進(jìn)行吸氧試驗(yàn)來判斷肺血管的反應(yīng)性，從而間接推斷肺血管病理改變的可逆程度，為外科醫(yī)生手術(shù)指征的把握提供決策依據(jù)。但近年來國外指南均推薦應(yīng)用依前列醇、腺苷、一氧化氮和伊洛前列素來進(jìn)行急性肺血管反應(yīng)性試驗(yàn)。本研究旨在比較先心病合并肺動(dòng)脈高壓患者吸入氧氣和吸入伊洛前列素血流動(dòng)力學(xué)的變化，探討吸入伊洛前列素在先心病合并肺動(dòng)脈高壓患者急性肺血管反應(yīng)性試驗(yàn)中的價(jià)值。

對象和方法

1 研究對象 入選2010年3月-2011年3月收入武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院并接受右心導(dǎo)管檢查的先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患者，所有患者簽署知情同意書。

2 吸入試驗(yàn)方法 患者于安靜狀態(tài)下，經(jīng)右股靜脈送入右心導(dǎo)管，分別于腔靜脈、右心房、右心室及肺動(dòng)脈取血做血?dú)夥治?，并測定右心房、右心室和肺動(dòng)脈壓力及肺毛細(xì)血管楔壓；患者穩(wěn)定10min后給予面罩吸氧(5L/min)10min，測定肺動(dòng)脈壓，并取血測定混合靜脈血氧飽和度及股動(dòng)脈血氧飽和度。休息15min后將20μg伊洛前列素(萬他維)溶于2ml 0.9%氯化鈉注射液中，經(jīng)霧化器霧化吸入15min。吸藥完畢后測量肺動(dòng)脈壓、混合靜脈血氧飽和度及股動(dòng)脈血氧飽和度，并記錄吸藥過程中血壓、心率以及不良反應(yīng)。根據(jù)Fick法計(jì)算全肺阻力、心排血量及心臟指數(shù)。

3 陽性判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)發(fā)表的《PH診治指南》[1-2]，急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性標(biāo)準(zhǔn)為：平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)下降值≥10mmHg(1mmHg=0.133kPa)且心輸出量保持不變或增加。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在急性血管反應(yīng)試驗(yàn)中，肺血管阻力和PAP的變化無法達(dá)到現(xiàn)行指南標(biāo)準(zhǔn)，特別是先天性心臟病患者；但較用藥前下降20%且不伴有心排血量(CO)下降者為陽性[3]。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。定量資料以-x±s表示，依據(jù)資料的設(shè)計(jì)類型分別采用配對設(shè)計(jì)定量資料的t檢驗(yàn)和單因素重復(fù)測量設(shè)計(jì)定量資料的方差分析，配對設(shè)計(jì)的定性資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 臨床資料 共入選34例，男性7例，女性27例。平均年齡(22.93±10.71)歲。其中房間隔缺損10例、室間隔缺損19例、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉2例、室間隔缺損合并動(dòng)脈導(dǎo)管未閉2例、室間隔缺損合并房間隔缺損1例。超聲心動(dòng)圖檢查提示左向右分流18例、右向左分流7例、雙向分流7例、無明顯分流2例；接受手術(shù)26例，未手術(shù)8例。超聲心動(dòng)圖估測肺動(dòng)脈收縮壓(SPAP)為(81.08±22.37)mmHg。

2 肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 與基礎(chǔ)值相比，吸氧和吸入伊洛前列素后混合靜脈血氧飽和度(SvO2)、股動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)、CO及心臟指數(shù)(CI)明顯增加，而SPAP、肺動(dòng)脈舒張壓(DPAP)、mPAP及TPVR均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，表明吸氧及吸藥均可增加患者的血氧飽和度、CO和CI，降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力。與吸氧相比，吸入伊洛前列素后血氧飽和度、CO和CI進(jìn)一步升高，肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力進(jìn)一步降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，表明吸入伊洛前列素?cái)U(kuò)張肺血管效果優(yōu)于吸氧。見表1。

3 體循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 與基礎(chǔ)值相比，吸氧及吸藥后心率、體動(dòng)脈收縮壓及舒張壓均無變化，表明吸氧及吸入伊洛前列素對體動(dòng)脈壓力和心率無明顯影響。

4 急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性率比較 根據(jù)肺血管阻力-全肺阻力和平均肺動(dòng)脈壓下降20%及以上且心排血量無下降為陽性的判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，其中吸氧后陽性患者為22例，陽性率為64.71%；吸藥后陽性患者為26例，陽性率為76.47%。采用χ2檢驗(yàn)得：χ2=6，P=0.041，P<0.05，說明“吸氧”與“吸藥”后陽性率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為“吸藥”的陽性率高于“吸氧”。

表1 先心病合并肺動(dòng)脈高壓患者不同情況血流動(dòng)力學(xué)改變Tab 1 Hemodynamic changes in patients with congenital heart disease accompanying pulmonary hypertension(-x±s, n=34)

討 論

繼發(fā)于左向右分流型先天性心臟病(CHD)的肺動(dòng)脈高壓(PAH)主要表現(xiàn)為肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力進(jìn)行性升高，最終導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡[4]。先心病合并重度肺動(dòng)脈高壓往往肺血管病變不可逆，介入或外科手術(shù)矯正畸形效果較差或根本無法手術(shù)，即使實(shí)施手術(shù)，術(shù)后也會(huì)因肺血管阻力增加導(dǎo)致肺高壓危象而死亡。為使肺血管病變已處于臨界狀態(tài)的先天性心臟病患者不失去最后的手術(shù)機(jī)會(huì)，又不增加手術(shù)死亡率，術(shù)前行急性肺血管反應(yīng)性試驗(yàn)是判斷肺血管病變程度的重要方法。

早在20世紀(jì)60年代，人們就開始應(yīng)用吸入純氧的辦法進(jìn)行肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)。吸入純氧可顯著擴(kuò)張肺血管，而且由于氧氣容易獲得，操作簡便，幾乎無不良反應(yīng)，直至今天，臨床上仍把吸入純氧作為CHD-PAH患者急性肺血管藥物擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)的用藥。但是由于肺血管阻力是利用Fick法計(jì)算得出，在計(jì)算中需要依靠氧消耗量，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，氧耗量是依靠正常人群研究統(tǒng)計(jì)得出的公式，在進(jìn)行吸氧試驗(yàn)時(shí)，物理溶解的氧氣大大增加，而通常在Fick法計(jì)算中，物理溶解的氧氣未被計(jì)算在內(nèi)，導(dǎo)致肺血流量被高估，肺小動(dòng)脈阻力被低估。部分患者出現(xiàn)假陰性，不能真正反映患者肺血管阻力下降的程度，從而使很多患者失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。

以往嘗試使用過多種藥物進(jìn)行急性肺血管反應(yīng)性試驗(yàn)，如靜脈給予異丙嗪腎上腺素及肼屈嗪，或口服CCBs等，但因上述藥物缺乏明確的肺血管選擇性，試驗(yàn)的敏感性和安全性都較差，甚至?xí)共∏橥蝗粣夯?，故逐漸被安全性和特異性更好的短效血管擴(kuò)張劑所取代。目前指南推薦應(yīng)用于急性肺血管反應(yīng)性試驗(yàn)的藥物有腺苷、一氧化氮(NO)和伊洛前列素。目前國內(nèi)可應(yīng)用的試驗(yàn)藥物只有腺苷和伊洛前列素。研究表明吸入伊洛前列素是一種短效血管擴(kuò)張劑，吸入后選擇性擴(kuò)張肺血管，而對體動(dòng)脈壓影響小。國外已有學(xué)者[5]應(yīng)用吸入伊洛前列素進(jìn)行急性肺血管反應(yīng)性試驗(yàn)，結(jié)果顯示較以往的吸氧試驗(yàn)，吸藥試驗(yàn)?zāi)芨舾械姆磻?yīng)肺血管痙攣的因素，試驗(yàn)陽性率更高，能識(shí)別出更多的急性血管反應(yīng)陽性的患者。最近有學(xué)者研究也證實(shí)，霧化吸入伊洛前列素在急性肺血管試驗(yàn)中不良反應(yīng)更少[6-7]。

本研究結(jié)果顯示，所有患者吸氧及吸藥試驗(yàn)后全肺阻力及平均肺動(dòng)脈壓均明顯下降，心排血量及心臟指數(shù)明顯增加，且吸藥組與吸氧組比較變化更明顯，并有顯著性差異，同時(shí)患者的血壓和心率均無明顯改變。因此對于先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的患者，吸入伊洛前列素能顯著降低肺動(dòng)脈平均壓、肺血管阻力，增加心臟指數(shù)。同時(shí)對吸氧及吸藥后急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性率比較，根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)發(fā)表的《PH診治指南》[1-2]，急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性標(biāo)準(zhǔn)為：肺動(dòng)脈平均壓(mPAP)下降值≥10mmHg，mPAP絕對值下降至40mmHg且心輸出量保持不變或增加。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在急性血管反應(yīng)試驗(yàn)中，肺血管阻力和PAP的變化無法達(dá)到現(xiàn)行指南標(biāo)準(zhǔn)，特別是先天性心臟病患者，但均可達(dá)到較用藥前下降20%且不伴有心排血量(CO)下降者為陽性[3]。我們的結(jié)果顯示，吸氧及吸藥后陽性率分別為64.71%和76.47%兩者相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明“吸藥試驗(yàn)”的陽性率高于“吸氧試驗(yàn)”。吸藥試驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)更多的陽性患者。根據(jù)我們的隨訪所有應(yīng)用伊洛前列素進(jìn)行急性肺血管試驗(yàn)陽性的患者26例均進(jìn)行了外科手術(shù)治療，且術(shù)后患者病情平穩(wěn)，無一例發(fā)生肺高壓危象死亡。國內(nèi)也有學(xué)者提出了相同的建議[8]。

總之，對先天性心臟病伴有肺動(dòng)脈高壓的患者，我們推薦應(yīng)用吸入伊洛前列素進(jìn)行急性肺血管反應(yīng)性試驗(yàn)，可以便捷、安全及有效地在短時(shí)間內(nèi)選擇性擴(kuò)張肺血管、降低肺動(dòng)脈壓及全肺阻力，提高心排血量。且較吸氧試驗(yàn)更為敏感，能更好地反映出肺血管痙攣的可逆性。由于本試驗(yàn)的樣本量較小，此次藥物試驗(yàn)結(jié)果尚需進(jìn)一步更大樣本量試驗(yàn)予以證實(shí)。

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