原發(fā)性膽汁性肝硬化并發(fā)真菌感染2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王炎焱，路 輝，張江林，黃 烽

1解放軍總醫(yī)院 風(fēng)濕科，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第304臨床部 腎內(nèi)科，北京 100037

原發(fā)性膽汁性肝硬化合并真菌感染的報(bào)道較少，現(xiàn)將我科收治的2例原發(fā)性膽汁性肝硬化并發(fā)真菌感染的病例報(bào)告如下。

病例資料

病例1：女性，20歲，主因肝功能異常2年余，皮膚黃染3月，下肢浮腫1周于2008年入我院?；颊哂?005年體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常，未正規(guī)治療。2007年逐漸出現(xiàn)顏面、鞏膜黃染，尿黃，服用保肝、退黃藥物時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱5d，停藥后熱退。隨后出現(xiàn)腹脹、食欲減退、肝功能異常、全血細(xì)胞減少、腹腔積液。當(dāng)?shù)卦\斷干燥綜合征，肝硬化，脾亢，給予甲強(qiáng)龍40mg×8d靜滴，之后給予甲強(qiáng)龍1g×1d沖擊治療。此后甲強(qiáng)龍維持用量為40mg 1/d，熊去氧膽酸等保肝治療?；颊吒喂δ芪疵黠@改善，出現(xiàn)雙上肢散在瘀點(diǎn)，面部、雙上肢手掌充血疹，全身乏力，血細(xì)胞進(jìn)行性下降，下肢膝以下浮腫，呈漸進(jìn)性加重而入我院。體格檢查：滿月臉，顏面及雙手掌可見對(duì)稱性充血性紅斑，雙上肢、腹壁可見散在瘀點(diǎn)、瘀斑，以上肢明顯。全身皮膚未見黃染。淺表淋巴結(jié)不大，心肺檢查未見異常。肝脾腫大，移動(dòng)性濁音未觸及?；?yàn)檢查：血常規(guī)WBC 0.59(3.5-10)×109/L，RBC 3.12(3.5-5.5)×1012/L，Hb 94(110-176)g/L，PLT 42×109/L；尿常規(guī) WBC 2-3/HP，尿蛋白(-)；便常規(guī)幽門螺桿菌弱陽性，ESR 11mm/h；IgG 1 730(700-1 600)mg/dl，IgA 35.7(70-400)mg/dl，C3 43.2(90-180)mg/dl，C4 7.63(10-40)mg/dl，C-反應(yīng)蛋白測定<0.308(0-0.8)mg/dl；自身抗體：ANA(1∶1 000顆粒型)陽性，抗SSA抗體、抗SSB抗體陽性；AMA(+)。血生化：Alb 27.1(35-50)g/L，TBIL 66.8(0-21)μmol/L，DBIL 48.9(0-8.6)μmol/L，ALT 296.7(0-40)U/L，AST 109.5(0-40)U/L，ALP 244.9(0-130)U/L，GGT 213.1(0-50)U/L，LDH 346.6(0-200)U/L，GLU 9.07mmol/L；BUN 7.35(1.8-7.5)mmol/L，Cr 76(30-110)μmol/L，CA125 421.3μ/ml，CA 19-9 455.7μ/ml，血氨92.1μmol/L，結(jié)核三項(xiàng)陰性，PPD試驗(yàn)(-)；腹部超聲：肝硬化、脾大，少量腹水。腹部MR平掃：肝硬化、脾大，少量腹水(圖1)。入院后患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰，咳白色痰。行肺CT檢查示上肺片狀陰影，不排除結(jié)核可能，給予鹽酸莫西沙星0.4g，1/d，鏈霉素0.75g靜滴，1/d，乙胺丁醇0.75g，1/d，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)喘憋、呼吸急促、呼吸困難。血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y，呼吸性堿中毒。肺CT示：滿肺高密度影(圖2)，G試驗(yàn)陽性，痰涂片PCR檢測找到肺孢子菌包涵體。治療給予醋酸卡泊芬凈70mg靜滴，1/d；復(fù)方新諾明2片，3次/d，同時(shí)給予床旁血濾?；颊卟∏槿赃M(jìn)行性加重，胸片示雙上肺炎癥加重(圖3)，盡管抗感染等積極治療，終因病情危重?fù)尵葻o效死亡。最后診斷：原發(fā)性膽汁性肝硬化，卡氏肺孢子蟲肺炎，呼吸循環(huán)衰竭。

病例2：女性，49歲，主因“間斷發(fā)熱、腹脹1年余，腹痛1周”于2006年入我院?；颊?年前無誘因間斷發(fā)熱，體溫38℃左右，無規(guī)律性，伴有乏力、納差、咳嗽、咳黃色痰、盜汗、腹脹。查抗核抗體(ANA)陽性，抗雙鏈-DNA(ds-DNA)弱陽性，肝功轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，給予改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫及保肝治療，病情無明顯緩解并逐漸加重，體溫升高，最高達(dá)40℃，以午后發(fā)熱為主?；?yàn)抗平滑肌抗體(AMA)、抗線粒體抗體(ASMA)均為陽性，考慮自身免疫性肝硬化、肺部感染，給予保肝、抗炎對(duì)癥治療，咳嗽、咳痰癥狀減輕，但仍有間斷發(fā)熱。入院1周前出現(xiàn)下腹部疼痛，為持續(xù)性鈍痛，無惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。病程中有口干，關(guān)節(jié)疼痛，但無明顯進(jìn)干性食物受限，無眼干、肌痛、肌無力，無面部蝶斑、光過敏等。既往患肺結(jié)核12年，已治愈。體格檢查：頸前部及左手掌面可見散在蜘蛛痣，雙下肢肌肉輕度壓痛，雙下肢輕度凹陷性水腫。余未見異常?；?yàn)檢查：自身抗體ANA(1∶1 000均質(zhì)顆粒型)陽性，抗ds-DNA原液陽性，抗SSA抗體、抗SSB抗體陰性；IgA 853(70-400)mg/dl，IgG 2 820(700-1 600)mg/dl，IgM 924(40-230)mg/dl，IgE 1 400(0-100)IU/ml，C3 79.3mg/dl，C4 17.6mg/dl，RF 5 410(0-20)IU/ml；血常規(guī)：Hb 107g/L，RBC 3.46×1012/L，WBC 1.0×109/L，PLT 86×109/L；血沉：129(<20)mm/h；CRP<0.313mg/dl；尿常規(guī)、便常規(guī)、血清四項(xiàng)及肝炎病毒檢測未見明顯異常。血生化：Alb 32.9(35-50)g/L，TBIL 33.9 μmol/L，DBIL 19.4 μmol/L，ALT 35U/L，AST 84.1U/L，ALP 184.2U/L，GGT 140.8U/L，BUN 2.42(1.8-7.5)mmol/L，Cr 38.8(30-110)μmol/L，K 3.47(3.5-5.5)mmol/L，Ca 2.20(2.25-2.75)mmol/L；結(jié)核三項(xiàng)陰性，PPD試驗(yàn)(-)，抗酸染色(痰)陰性，腫瘤標(biāo)記物陰性。痰涂片革蘭氏陰性球菌，革蘭氏陰性桿菌；Schirmer's試驗(yàn)雙眼0cm，唇腺活檢示涎腺組織間質(zhì)灶性淋巴細(xì)胞浸潤(圖4)；骨穿提示：骨髓增生活躍，粒、紅二系增生，巨核細(xì)胞各型可見；腹部超聲提示肝硬化、脾大、門靜脈高壓，膽囊壁增厚，脾臟旁等回聲結(jié)節(jié)，副脾，少量腹水，雙腎未見異常；肺CT平掃顯示：右肺上葉后段、下葉基底段及在左肺上葉舌段，下葉背段內(nèi)見片狀高密度影，邊界欠清，部分可見鈣化，雙肺改變考慮炎癥，雙側(cè)腋下及縱隔內(nèi)可見多個(gè)淋巴結(jié)；入院診斷：干燥綜合征，原發(fā)性膽汁性肝硬化，脾功能亢進(jìn)。治療給予激素(甲潑尼龍36mg/d)、免疫抑制劑(嗎替麥考酚脂1g，2/d)、熊去氧膽酸(0.25g，3/d)、保肝及抗感染，治療后體溫即降至正常，上腹部疼痛較入院前明顯減輕。但患者于入院后半個(gè)月復(fù)查尿常規(guī)示W(wǎng)BC 15-18/HP，PRO陰性；紅細(xì)胞滿視野，多形(皺，棘)80%，均一20%。之后出現(xiàn)肉眼血尿，右側(cè)肋脊角有壓痛、叩擊痛，雙下肢凹陷性水腫。雙腎超聲示：右腎積水伴右側(cè)輸尿管上段擴(kuò)張，右腎盂內(nèi)絮狀回聲，考慮凝血塊可能性大；靜脈腎盂造影示：右腎及輸尿管未顯影(圖5)。核磁泌尿系水成像：右腎實(shí)質(zhì)內(nèi)見5cm×6cm片狀影；腎臟MRI平掃和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描提示：肝硬化，脾大，少許腹水，右腎異常改變(圖6)。患者突然出現(xiàn)左眼視力下降，球結(jié)膜充血、畏光、流淚；眼科檢查提示：左眼前房積膿，液平約1/5前房高度，房水浮液物(+++)晶體前纖維素樣滲出，玻璃體混濁?？紤]為左前房積膿，左眼葡萄膜炎；行1%阿托品眼液點(diǎn)左眼，1/d；地塞米松、慶大霉素合劑左球旁，1/d，但視力未見明顯改善。為明確疾病性質(zhì)行超聲引導(dǎo)下腎臟穿刺活檢，結(jié)果提示為腎臟毛霉菌感染(圖7)；給予積極抗真菌兩性霉素B治療及營養(yǎng)支持治療，但終因病情危重，搶救無效死亡。最后診斷：干燥綜合征，原發(fā)性膽汁性肝硬化，毛霉菌感染。

圖1 病例1腹部MR平掃：肝硬化、脾大圖2 病例1胸部CT平掃：滿肺的高密度影圖3 病例1胸片：雙上肺炎癥,肝硬化、脾大、腹水

討 論

原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性肝病，病因不清。好發(fā)于中年女性，以肝內(nèi)進(jìn)行性小膽管破壞，伴匯管區(qū)和匯管周圍炎癥及纖維化為特點(diǎn)，最終導(dǎo)致門脈高壓、肝硬化，甚至肝功能衰竭。隨著近年診斷技術(shù)和對(duì)本病認(rèn)識(shí)水平的提高，國內(nèi)本病有逐漸增多趨勢(shì)。

PBC是免疫系統(tǒng)異常導(dǎo)致的自身免疫性疾病，越來越多的研究已證實(shí)PBC和其他自身免疫性疾病，如干燥綜合征和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等有共同的免疫病理學(xué)基礎(chǔ)。本病目前尚缺乏滿意的治療方法，對(duì)癥治療仍為主要治療方法。熊去氧膽酸對(duì)部分患者可緩解癥狀和改善肝功能指標(biāo)，延緩病情進(jìn)展，改善生活質(zhì)量。如果合并有其他結(jié)締組織病則需同時(shí)服用激素及免疫抑制劑治療。但長期服用激素及免疫抑制劑增加了并發(fā)各種感染的機(jī)會(huì)，尤其是機(jī)會(huì)菌感染。

本報(bào)告2例患者診斷均符合2000年美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)關(guān)于PBC的診斷建議。病例1患者因有嚴(yán)重的血液系統(tǒng)受累，病例2患者合并干燥綜合征，兩例患者均服用激素及免疫抑制劑治療，之后并發(fā)肺孢子蟲感染和毛霉菌感染。肺孢子蟲感染及毛霉菌感染均是機(jī)會(huì)菌感染。

肺孢子蟲肺炎(PCP)一種機(jī)會(huì)感染性疾病。任何年齡的人群均可感染肺孢子菌，但免疫功能正常的人感染后并不發(fā)病，只有當(dāng)宿主免疫功能低下時(shí)，侵入人體的肺孢子菌才開始進(jìn)行大量繁殖，并在肺組織內(nèi)擴(kuò)散，導(dǎo)致間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎。結(jié)締組織病患者因需大劑量長期服用激素及免疫抑制劑，增加了感染PCP的機(jī)會(huì)。近年隨著生物制劑廣泛應(yīng)用等原因使真菌感染的發(fā)病率有明顯增加趨勢(shì)[1-4]。在日本應(yīng)用英夫利昔治療RA患者并發(fā)PCP的感染比例為0.4%，平均在應(yīng)用英夫利昔后8.5周[5]。利妥昔單抗治療RA和韋格納肉芽腫并發(fā)PCP的報(bào)道也很多[6]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡和韋格納肉芽腫(WG)并發(fā)PCP感染的報(bào)道很多。WG并發(fā)PCP感染的報(bào)道最常見。一項(xiàng)11 905例結(jié)締組織病患者的薈萃分析中，578例WG患者中12%合并PCP感染，相比皮肌炎/多肌炎并發(fā)PCP感染僅有6%，SLE 5%，RA 1%[7]。結(jié)締組織病患者并發(fā)霉菌感染及PCP感染不但與結(jié)締組織病本身的免疫失調(diào)有關(guān)，而且與長期應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療關(guān)系密切[8]。但很難明確具體是哪種因素致病。本文2例病人入院時(shí)都有白細(xì)胞下降，考慮2例患者可能是因?yàn)榱＜?xì)胞缺乏繼發(fā)機(jī)會(huì)菌感染。

結(jié)締組織病并發(fā)PCP感染和環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤(MTX)、激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、新型生物制劑(抗TNF抑制劑和抗CD20抑制劑)的治療相關(guān)[9-10]。激素治療是最主要的危險(xiǎn)因素，合并PCP感染患者中90%以上均長期應(yīng)用激素治療。如果高齡患者、營養(yǎng)缺乏患者或低淋巴細(xì)胞血癥患者，應(yīng)用>16mg/d相等量激素(>2月)或>20mg/d>1月激素治療，相關(guān)增加PCP感染的機(jī)會(huì)。環(huán)磷酰胺治療并發(fā)PCP感染可能和顯著抑制淋巴細(xì)胞數(shù)相關(guān)，因此應(yīng)用環(huán)磷酰胺常規(guī)治療的患者應(yīng)考慮監(jiān)測CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

圖 6 腎臟MRI T2W：肝硬化，脾大，少許腹水，右腎異常改變 圖 7 病例2 毛霉菌菌絲Fig 6 Kidney MRI T2W showing cirrhosis, a small amount of ascites, and abnormal right kidneyFig 7 Mucoraceous hypha in case 2(×400)

文獻(xiàn)中尚無原發(fā)性膽汁性肝硬化并發(fā)腎毛霉菌感染報(bào)道。臨床上有少數(shù)肝移植后并發(fā)毛霉菌感染的報(bào)道，多為肺部毛霉菌感染多見，腎臟毛霉菌報(bào)道十分罕見。毛霉菌病大多數(shù)系由接合菌亞門接合菌綱毛霉目毛霉科中的毛霉屬、犁頭霉屬、根霉屬和根毛霉屬等的某些菌種[11]所引起的嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染，發(fā)病率不高，診斷較為困難。該病患者大多合并有糖尿病酸中毒、營養(yǎng)不良、大面積嚴(yán)重?zé)齻?、外傷手術(shù)、白血病、淋巴瘤、艾滋病或其他嚴(yán)重消耗性疾病，或者應(yīng)用免疫抑制劑及細(xì)胞毒藥物和腎上腺皮質(zhì)激素等藥物，大多病情兇險(xiǎn)，死亡率高。

毛霉病主要特征為有性繁殖產(chǎn)生接合孢子，無性繁殖形成孢子囊。特點(diǎn)為：1)菌絲較粗大，不分隔或極少分隔；2)菌絲壁較厚，側(cè)枝與母枝成直角；3)好侵犯血管壁和血管腔，使血管栓塞，導(dǎo)致鄰近組織缺血、出血性梗死和壞死性炎癥。毛霉菌感染臨床表現(xiàn)為腦型、肺型、胃腸型、皮膚型和全身播散型，急性者病情進(jìn)展，可在數(shù)日-數(shù)周內(nèi)死亡，慢性感染可表現(xiàn)為單純?nèi)庋磕[或化膿性炎與肉芽腫性混合炎癥[12-13]，臨床診斷常依據(jù)臨床癥狀、易感因素、霉菌學(xué)檢查和病理組織檢查，其中病理組織中發(fā)現(xiàn)菌絲最有診斷意義。肺部毛霉菌影像學(xué)的報(bào)道較多，初起表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)支氣管肺炎，迅速融合成大片實(shí)變，常有空洞形成。亦可見到單發(fā)或多發(fā)性結(jié)節(jié)者。若有較大肺血管栓塞，則可見底部貼近胸膜的楔形陰影，有診斷參考意義。HRCT能發(fā)現(xiàn)普通X線不能顯示的征象，如支氣管內(nèi)毛霉病所引起的管腔堵塞、暈影和肺動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤。腎臟的毛霉菌感染影像學(xué)文獻(xiàn)中尚未見描述。毛霉菌感染進(jìn)展迅速，故早期診斷和有效治療對(duì)毛霉菌病的預(yù)后具有決定性意義。

全身播散型毛霉病腎臟受累較為少見，單純腎毛霉菌病更為少見。病例2患者因干燥綜合征合并原發(fā)性膽汁性肝硬化給予激素及免疫抑制劑治療后合并腎臟毛霉菌感染，盡管經(jīng)過積極的兩性霉素B抗感染治療，但病程仍進(jìn)展較快，最終死亡。

本文回顧分析了2例原發(fā)性膽汁性肝硬化并發(fā)機(jī)會(huì)致病菌的病例，均因長期服用激素及免疫抑制劑后感染真菌。這提示我們，風(fēng)濕免疫性疾病患者因長期服用激素及免疫抑制劑，因此增加了機(jī)會(huì)致病菌感染的幾率，臨床工作中要拓寬思路，遇到對(duì)廣譜抗生素治療反應(yīng)效果不佳的感染，要進(jìn)一步行真菌及痰涂片等檢測，必要時(shí)行早期病理組織學(xué)活檢，為患者治療爭取時(shí)間。同時(shí)，積極尋求病理學(xué)診斷有助于提高我們對(duì)疑難疾病的認(rèn)識(shí)。

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