甘精胰島素（長(zhǎng)秀霖）治療2型糖尿病的臨床療效及安全性觀察

聶玲玲 繆 珩 辛蘇平 馮小芬 任建如 楊 潔 胡 文 馬紹剛 徐春榮 王 鋒 陳 軍王智明 許慧玲 劉艷梅 任向東 卜瑞芳 許 嵐 顧敏峰 洪 侃 徐朝陽(yáng) 史寶強(qiáng)0

（1 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210011；2 武進(jìn)人民醫(yī)院，江蘇 常州 213022；3 常州市第一人民醫(yī)院，江蘇 常州 213003；4 淮安第二人民醫(yī)院，江蘇 淮安 223002；5 徐州市腫瘤醫(yī)院，江蘇 徐州 221000；6 徐州市中醫(yī)院，江蘇 徐州 221009；7 鹽城市第一人民醫(yī)院，江蘇 鹽城 224005；8 無(wú)錫市人民醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214043；9 江蘇盛澤醫(yī)院，江蘇 蘇州 215227；10 連云港市東方醫(yī)院，江蘇 連云港 222042）

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展，人民生活質(zhì)量日益改善，2型糖尿病患者也逐漸增加。流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前全球大約有近2 億糖尿病患者，其中2型糖尿病占90%～95%。2型糖尿病發(fā)病機(jī)理是胰島素分泌的相對(duì)或絕對(duì)不足伴有或不伴有胰島素抵抗，持續(xù)的高血糖可嚴(yán)重抑制胰島功能[1]。嚴(yán)格的血糖控制能夠延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[2-4]。隨著病程的延長(zhǎng)和病情的發(fā)展，β細(xì)胞功能障礙進(jìn)一步加重，當(dāng)飲食控制、運(yùn)動(dòng)以及口服降糖藥物治療仍不能使血糖得到良好的控制，則需要聯(lián)合應(yīng)用胰島素[5]。常用的聯(lián)合治療方案為口服降糖藥加1次/天注射中效胰島素，研究證明，這種方案與其他胰島素治療方案一樣有效。也有研究表明長(zhǎng)效胰島素1次/d皮下注射聯(lián)合口服降糖藥物治療，可達(dá)到與中性胰島素同樣的療效，且低血糖的發(fā)生率低。本研究觀察了甘精胰島素在血糖控制不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者中的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究為多中心、開(kāi)放、單組治療達(dá)標(biāo)性研究，共22家臨床研究中心參加。入選標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病患者，且血糖不達(dá)標(biāo)：空腹血糖＞7.0＞mmol/L，或餐后2h＞11.1mmol/L，或HbA1c＞7.5%，或反復(fù)發(fā)生低血糖者?；颊呋€情況：男298例，女249例，年齡（57.31±17.31）歲，身高（165.03±7.69）cm，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（24.09±3.16）kg/m2，病程（5.55±6.04）年，HbA1c（10.14±2.38）%。新診斷糖尿病者151例。

1.2 方法

1.2.1 研究用藥

甘精胰島素（長(zhǎng)秀霖）由甘李（中國(guó)）制藥有限公司提供，劑量規(guī)格為300u/3mL?；颊呷虢M后繼續(xù)予以原有降糖方案調(diào)整血糖，（初發(fā)糖尿病患者以飲食控制和運(yùn)動(dòng)療法并加以健康教育）并檢測(cè)血糖情況，血糖仍未達(dá)標(biāo)者改為甘精胰島素治療每日一次，晚上或早晨皮下注射，從小劑量開(kāi)始，以后根據(jù)所測(cè)血糖結(jié)果調(diào)整甘精胰島素劑量，最大劑量達(dá)40U/d。在治療期間每日采用血糖檢測(cè)儀進(jìn)行8個(gè)點(diǎn)血糖監(jiān)測(cè)：三餐前，三餐后2h血糖，睡前（24：00） ，凌晨3點(diǎn)用于調(diào)整胰島素劑量。胰島素劑量調(diào)整目標(biāo)為早晚餐前血糖≤6.1mmol/L。治療期間病人皆經(jīng)耐心細(xì)致的糖尿病教育，良好的飲食控制，堅(jiān)持適量運(yùn)動(dòng)。

1.2.2 終點(diǎn)指標(biāo)

主要終點(diǎn)為空腹血糖＜6.1mmol/L，餐后血糖＜10 mmo/L。安全性指標(biāo)為：低血糖的發(fā)生率及不良反應(yīng)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 總體研究對(duì)象治療后情況，見(jiàn)表1。

表1 治療前后血糖情況（±s）

表1 治療前后血糖情況（±s）

注：*治療前后相比P＜0.01、**治療前后相比P＜0.01、 #治療前后相比P＜0.01

images/BZ_116_1279_2424_2300_2483.png治療前 11.61±3.73* 17.81±5.18** 14.71±0.18#治療后 5.82±0.57* 8.43±1.17** 7.54±0.38#

2.2 治療期間及出院一周內(nèi)低血糖發(fā)生情況

見(jiàn)表2。在總體研究對(duì)象中，共有20（3.6%）名患者報(bào)道了32起低血糖事件，其中未發(fā)生重度低血糖事件，11起為輕度低血糖事件，其余均為癥狀性低血糖。共有5名患者報(bào)道5起夜間低血糖事件，其中3起為輕度低血糖事件，其余均為癥狀性低血糖（表2）。其中新診斷糖尿病患者10例，發(fā)生17起低血糖，10起為輕度血糖事件，其余為癥狀性低血糖。

2.3 患者降糖方案

表2 治療期間患者發(fā)生低血糖次數(shù)匯總

表3 治療方案

見(jiàn)表3。

各種治療方案，在不同年齡組、不同病程組及是否伴并發(fā)癥的療效（FBS、PBS、MBG）無(wú)明顯差異。

在各組治療方案相比，在不同年齡段、不同病程及有無(wú)并發(fā)癥之間，治療效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。長(zhǎng)效胰島素加用口服降糖藥物（B組和D組）所占比例最大。

有研究顯示，二甲雙胍和甘精胰島素合用減少胰島素的劑量，更好的控制血糖，減輕體質(zhì)量，保護(hù)β細(xì)胞的功能。因此，本研究對(duì)以“長(zhǎng)秀霖+口服降糖藥物”治療者，根據(jù)是否合用二甲雙胍分為兩組：合用二甲雙胍組（156例）和未合用二甲雙胍組（205例）。兩組治療前指標(biāo)見(jiàn)表5，兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、FBS、PBS、MBG、糖化血紅蛋白等指標(biāo)均相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），兩組治療后2HPG、MBG水平下降較明顯，與治療前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前后餐后血糖差值有明顯差異（P=0.028）表略。兩組低血糖發(fā)生次數(shù)無(wú)差異，且與全體研究對(duì)象無(wú)差異（合用二甲雙胍組3.75±0.29，未合用二甲雙胍組（3.95±0.93），P＞0.05）。

3 討 論

UKPDS 研究提示2型糖尿病是一個(gè)不斷進(jìn)展的疾病。幾乎所有2型糖尿病患者都要經(jīng)歷從胰島素高分泌到胰島素分泌不足再到缺乏的病理生理過(guò)程，當(dāng)空腹血糖＞160mg/dL時(shí)，OGTT 胰島素曲線下面積已經(jīng)低于正常，此時(shí)應(yīng)補(bǔ)充胰島素治療。POLONSKY等研究了2型糖尿病患者晝夜24h血糖及胰島素的變化。在高血糖鉗夾試驗(yàn)中，2型糖尿病組的胰島素分泌量較對(duì)照組少70%。因此，加1次/d注射超長(zhǎng)效胰島素補(bǔ)充治療的方案成為理想控制血糖、延緩疾病進(jìn)展和并發(fā)癥的一種有效手段。Maka S等指出，甘精胰島素是對(duì)2型糖尿病的治療更為適合的基礎(chǔ)胰島素。Ridlle等的“the treat to target”研究表明在口服降糖藥血糖控制不理想（HbA1c 8.61%±0.9%）的2型糖尿病患者，在原口服藥基礎(chǔ)上加用甘精胰島素治療24周可使平均空腹血糖由11.0mmol/L降至6.5mmol/L，60%的患者HbA1c＜7%。因此，甘精胰島素治療是2型糖尿病早期胰島素補(bǔ)充治療、強(qiáng)化血糖控制更好的選擇。

本研究結(jié)果顯示經(jīng)甘精胰島素（長(zhǎng)秀霖）或甘精胰島素加口服降糖藥物或甘精胰島素加速效胰島素皮下注射治療后，患者空腹血糖、餐后2h血糖及日平均血糖均明顯下降，此外，治療期間及出院后一周內(nèi)無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生且無(wú)其他不良事件。監(jiān)測(cè)8點(diǎn)血糖譜結(jié)果表明各點(diǎn)血糖均顯著改善，顯示了甘精胰島素聯(lián)合或不聯(lián)合口服降糖藥或者餐時(shí)胰島素對(duì)于血糖控制的全面性。UKPDS、DCCT等研究結(jié)果顯示，更好的血糖控制往往伴隨著更高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。低血糖癥對(duì)糖尿病患者危害更大，甘精胰島素作為長(zhǎng)效人胰島素類似物，它是人胰島素A鏈21位天冬酰胺由甘氨酸代替，B 鏈31、32位加兩個(gè)精氨酸再加入少量鋅，其性質(zhì)更加穩(wěn)定，注射到皮下（pH為7.4）后形成胰島素微沉淀，這些微沉淀在較長(zhǎng)的時(shí)間里持續(xù)、穩(wěn)定地釋放胰島素單體，注射以后的作用呈一平穩(wěn)、24h無(wú)峰值的曲線，能更有效平穩(wěn)地降低糖尿病患者的血糖能模擬人生理性胰島素分泌，可提供類似胰島素泵的基礎(chǔ)胰島素作用，注射時(shí)間靈活，血糖控制更穩(wěn)定。本研究未發(fā)生嚴(yán)重低血糖，輕度低血糖及癥狀性低血糖的發(fā)生率為2.0%和1.6%。而且，在A組中僅有1例1次低血糖患者（年齡52歲。病程4.08年，HbA1c 8.7%），考慮原因?yàn)閷?duì)患者血糖控制過(guò)于嚴(yán)格，導(dǎo)致低血糖，在減少胰島素用量后未再發(fā)生低血糖。

ADA/EASD共識(shí)指出，二甲雙胍是T2DM治療的起始治療用藥，亦可與胰島素聯(lián)合強(qiáng)化治療，應(yīng)用貫穿整個(gè)治療過(guò)程。二甲雙胍減少肝糖輸出的作用不容忽視，UKPDS已證實(shí)，唯有二甲雙胍能在改善HbA1C 同時(shí)控制體質(zhì)量，無(wú)論是與基礎(chǔ)胰島素還是胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合，皆可使胰島素劑量減少15%～30%，高血糖下降達(dá)30%，二甲雙胍和胰島素聯(lián)合治療可以縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，UKPDS發(fā)現(xiàn)：二甲雙胍顯著降低大血管并發(fā)癥。最近的研究表明甘精胰島素和二甲雙胍合用對(duì)β細(xì)胞有保護(hù)作用，且能更好的降低餐后血糖和減少低血糖的發(fā)生。本研究中顯示甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療能有效控制患者餐后2h血糖，低血糖發(fā)生率與總體低血糖發(fā)生率無(wú)差異。對(duì)于體質(zhì)量的影響，由于療程太短尚不可評(píng)估。

[1] 潘長(zhǎng)玉，陳家偉，陳名道.糖尿病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：437-462.

[2] UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33)[J].Lancet，1998，352(9131)：837-853.

[3] Stratton IM，Adler AI，Neil HA，et al.Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 35)：prospective observational study[J].BMJ，2000，321(7258)：405-412.

[4] Skyler JS，Bergenstal R，Bonow RO，et a1.Intensive glycernic control and the prevention of cardiovascular events：implications of the ACCORD，ADVANCE，and VA Diabetes Trials：a position statement of the American Diabetes Association and a Scienti fi c Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Hearl Association[J].J Am Coll Cardiol，2009，53(3)：298-304.

[5] UK Prospective Diabetes Study Group.UK prospective diabetes study 16.Overview of 6 years' therapy of type II diabetes：a progressive disease[J].Diabetes，1995，44(11)：1249.