還原型谷胱甘肽治療老年人藥物性肝損害臨床療效分析

張義紅 盧靈霞 馬雅琴

臨床上抗腫瘤化療藥物、抗結核藥物、抗抑郁藥物、抗甲狀腺代謝藥物、抗癲癇藥物、抗真菌藥物、部分中草藥物等可因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生損害，嚴重的急性藥物性肝損害甚至可引起暴發(fā)性肝衰竭[1]。還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、胱氨酸、甘氨酸組成的含疏基的三肽物質，是細胞自身保護機制中的重要物質[2]。它通過自行或經(jīng)谷胱甘肽過氧化酶催化，使過氧化物和過氧化氫還原而解毒，并與氧自由基等結合而使之清除，同時提供還原型巰基使含巰基蛋白質和酶穩(wěn)定；通過r-谷氨酸循環(huán)向細胞轉運氨基酸，保證細胞所需營養(yǎng)，通過r-谷氨酸循環(huán)補充甘氨酸及?；悄懰?，起到促進膽酸作用；參與轉甲基和轉丙氨基反應，參與肝臟代謝、解毒、抗損傷等多種生化代謝反應，能與多種化學物質及其代謝產(chǎn)物結合而起解毒作用[3]。我們應用還原型谷胱甘肽治療老年人藥物性肝損害38例，取得了較好的療效，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、一般資料 我科2005年6月～2009年11月住院的藥物性肝損害患者72例，男45例，女27例，年齡62～74歲，平均年齡68±6.0歲?；颊呓?月內均有明確的使用對肝臟有損害的藥物史，其中抗腫瘤化療藥物32例，抗癆藥物8例（異煙肼、利福平），抗真菌藥物（酮康唑）5例，抗抑郁癥藥物（阿米替林）9例，抗甲狀腺代謝藥物（丙基硫氧嘧啶）8例，抗癲癇藥物（丙戊酸鈉）6例，服用雷公藤4例。均已排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝和肝膽外科疾患。隨機將患者分為治療組38例和對照組34例，兩組患者在年齡、性別、癥狀及實驗室檢查方面差異無顯著性（P＞0.05）。

二、治療方案 對照組給予門冬氨酸鉀鎂注射劑30ml、肌苷注射劑0.4g加入5%葡萄糖250ml中靜脈滴注，每日1次。甘草酸二胺注射液150mg加入5%葡萄糖250ml中靜脈滴注，每日1次，茴三硫膠囊25mg口服 每日3次；治療組在對照組治療的基礎上用還原型谷胱甘肽注射液（阿拓莫蘭，重慶藥友制藥有限責任公司）1.8g加入5%葡萄糖250ml中靜脈滴注，每日1次。兩組均治療4周。

三、檢測與檢查 肝功能采用日本東芝TBA-40FR全自動生化儀檢測；抗甲、丙、戊型肝炎病毒血清抗體、乙型肝炎病毒標志物采用ELISA法檢測（試劑購自上海科華生物工程股份有限公司）；抗柯薩奇病毒抗體、抗人巨細胞病毒抗體、抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗肝細胞膜抗體采用間接免疫熒光法檢測（試劑購自歐蒙（杭州）醫(yī)學實驗診斷有限公司）；肝、膽、脾超聲檢查采用日本東芝-6000彩色多普勒超聲診斷儀。

四、統(tǒng)計學處理 應用SAS軟件進行t檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

結果

一、兩組患者治療前后肝功能比較 治療組治療后血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（AKP）下降明顯，與對照組治療后比，差異有顯著性意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后肝功能變化（）的比較

表1 兩組治療前后肝功能變化（）的比較

與對照組治療后比，①P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L）AKT（U/L）治療組治療前 38 273.1±129.8 223.9±147.2 TBIL（μmol/L）73.0±56.6173.1±83.2治療后 38 130.4±84.1① 75.1±34.4①33.3±17.9①123.5±69.9對照組治療前 34 270.0±130.6 221.1±136.1治療后 34 196.5±61.3 115.2±67.7 72.7±42.3 56.9±14.1 175.3±80.1 135.9±60.8

討論

肝臟在對多種藥物毒性及有害物質毒性的解毒過程中，其主要機制是與谷胱甘肽相結合，此過程無需消耗能量而使毒性物質滅活，增加其水溶性而有利于排除。有毒物質和谷胱甘肽結合后，其小分子毒物直接經(jīng)膽汁排出，某些大分子毒物可變?yōu)榻到猱a(chǎn)物經(jīng)腎臟排出體外[4]。還原型谷胱甘肽在肝細胞內含量最為豐富，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，是含有活性巰基的三肽類化合物，其結構中谷氨酰鍵不被一般的蛋白分解酶、氨基肽酶等所分解，從而增加還原型谷胱甘肽的化學穩(wěn)定性，在人體內具有活化氧化還原系統(tǒng)、激活巰基酶、解毒作用等重要生理活性，參與多種外源性、內源性有毒物質結合生成減毒物質，在參與肝臟代謝、解毒和抗損傷中發(fā)揮重要作用[5]。它具有很強的抗氧化和清除自由基作用，通過巰基與體內的自由基結合，將其轉化為容易代謝的酸性物質，從而加速氧自由基排泄，在體內形成一個再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng)[6]。此外，還原型谷胱甘肽的解毒作用還通過谷胱甘肽—硫—轉化酶進行，該酶可將許多有害物質從膽汁中轉移出去，將膽紅素轉至微粒體酶，并與糖醛酸結合，將有害物質阻斷與肝臟內。而谷胱甘肽—硫—轉化酶中的轉化酶此時將起到谷胱甘肽起不到的作用，該酶能催化谷胱甘肽與一系列鹵化有機物、環(huán)氧化物等結合，從而解除這些化合物毒性，對機體起保護作用。還原型谷胱甘肽還有促進膽酸作用，其中的半胱氨酸和甘氨酸殘基能參與膽酸代謝。肝臟所分泌的膽汁主要功能之一是通過膽汁的分泌將體內某些代謝產(chǎn)物（如膽紅素、膽固醇等）及進入體內并經(jīng)肝細胞進行生物轉化后的外源性化合物質（如藥物、毒物）排至腸道。膽汁的這些作用均與其主要成分膽酸的代謝密切相關，膽酸在肝細胞內可通過其C24的羧基與甘氨酸或牛黃膽酸的氨基結合，成為結合型膽酸。大量研究表明，幾乎所有膽酸都是以結合型形式從肝臟分泌入膽汁的[7]。

大多數(shù)藥物在肝臟內經(jīng)過生物轉化而排出體外，由于藥物本身或其代謝產(chǎn)物作用，也對肝臟造成損害，尤其是老年患者更易發(fā)生[8]。某些外源性藥物、毒物在滑面內質網(wǎng)氧化過程中，在線粒體各種基質氧化過程中，以及各種脂肪酸在過氧化酶體的消除過程中，均可產(chǎn)生毒性反應，如親電子基、自由基等。它們通常與肝細胞內還原型谷胱甘肽結合成為水溶性化合物排除體外而解毒[9]。當藥物過量或中毒，作為內源性解毒劑的還原型谷胱甘肽被消耗時，過量的毒性代謝產(chǎn)物直接作用，或與肝細胞內的大分子物質（如蛋白質、核酸）共價結合，或者造成胞質膜和細胞器的脂質過氧化，最終導致肝細胞變性、壞死、肝膽內膽汁淤積；還原型谷胱甘肽的耗竭時，可使蛋白質合成受影響，可使未結合膽紅素及其它有害物質向全身彌散；還原型谷胱甘肽耗竭時，可使外源性毒物和內源性代謝產(chǎn)物對機體毒性明顯增強，此時如及時、足量補充還原型谷胱甘肽可明顯緩解中毒癥狀[10]。

老年人隨年齡增長，其肝臟形態(tài)、結構、功能均有明顯變化及減退，表現(xiàn)在肝臟重量下降，肝細胞數(shù)量減少，肝細胞結構發(fā)生變化，導致糖原含量減少，脂肪含量及脂褐素增加，肝細胞的脫氧核糖核酸/核糖核酸質量改變，肝血流量減少，肝臟儲備功能減低，還原型谷胱甘肽在肝細胞內的含量也相應減少，極易導致藥物不良反應發(fā)生[11]。當老年人應用抗腫瘤、抗結核、抗抑郁、抗甲狀腺代謝、抗癲癇、抗真菌等藥物及部分中草藥物時，由于藥物轉化酶減少，清除率降低，藥物作用時間延長，且藥物與蛋白結合率下降而游離濃度增高，加之老年人肝、腎功能減退等，均可經(jīng)過肝細胞P450酶系作用產(chǎn)生自由基、氨基、親電子基等有毒代謝產(chǎn)物，引起體內細胞超氧化物歧化酶活性降低，導致氧自由基增多，造成肝細胞損害；再則老年人并存疾病多，病情重，肝功能損害明顯，極易發(fā)展為重型肝炎或發(fā)生肝性腦病等[12]。因此，補充外源性谷胱甘肽能使藥物所致老年人受損的肝細胞得以修復，能明顯改善肝功能和降低黃疸，對老年人藥物性肝損害有明顯的治療作用[13]。

本組研究結果顯示，治療組治療后血清ALT、AST、TBIL、AKP下降明顯，與對照組治療后比較差異有顯著性意義。因此，我們認為藥物性肝損害時，補充適量的還原型谷胱甘肽，對于老年人慢性肝炎，肝硬化，尤其是藥物性肝損害療效肯定，且副作用少，是目前治療老年人藥物性肝損害有效的藥物。

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