阿德福韋酯和拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效對(duì)比觀察

戎云清

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的死亡率較高的一種傳染病。全球大約有20億人感染過或者正在感染HBV，慢性乙型肝炎患者約有3.5億人。據(jù)估計(jì)，我國的無癥狀HBV攜帶者可能超過2億人。HBV感染與肝硬化和原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。病毒持續(xù)復(fù)制和機(jī)體免疫清除障礙是乙型肝炎發(fā)病的兩個(gè)基本要素，而抗病毒是治療CHB的關(guān)鍵措施[1，2]。阿德福韋酯膠囊、拉米夫定是臨床治療慢性乙型肝炎廣泛使用的抗病毒藥物。為了比較兩者臨床療效和安全性，我們對(duì)74例慢性乙型肝炎患者應(yīng)用阿德福韋酯膠囊（阿迪仙）、拉米夫定治療效果進(jìn)行了對(duì)比研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、病例選擇 1.入選病例均為我院2007年12月～2009年12月門診治療的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者74例，男性49例，女性25例，年齡23歲～56歲，平均年齡36歲。慢性乙型肝炎診斷符合2000年西安第10次全國病毒性肝炎會(huì)議修訂的病毒性肝炎防治方案的標(biāo)準(zhǔn)，并且符合《慢性乙型肝炎防治指南》中抗病毒指征[3]。2.所有病例HBsAg、HBeAg均持續(xù)陽性6個(gè)月以上；ALT升高在正常參考上限的2～10倍之間；TBIL小于正常值上限的2倍；HBV DNA水平≥1×105copies/ml。3.排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）6 個(gè)月內(nèi)使用過免疫調(diào)節(jié)劑或既往使用過其他抗乙型肝炎病毒藥物；（2）血清甲型肝炎病毒抗體IgM陽性、丙型肝炎病毒RNA陽性、丁型肝炎病毒抗體IgM陽性、戊型肝炎病毒抗體IgM陽性；（3）人類免疫缺陷病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染；（4）失代償期肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎；（5）伴有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病（惡性腫瘤、嚴(yán)重心臟病、腎功能不全、糖尿?。?；（6）妊娠或哺乳期婦女?；颊呔桓嬷栝L期服藥、病毒耐藥和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并簽署知情同意書。

二、治療方法 采用隨機(jī)分組將患者分為治療組38例和對(duì)照組36例，兩組患者年齡、病程、病情嚴(yán)重程度及各項(xiàng)生化指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者在給予常規(guī)護(hù)肝、對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，治療組給予阿德福韋酯膠囊（珠海聯(lián)邦制藥有限公司）10mg口服，1次/d；對(duì)照組給予拉米夫定100mg口服，1次/d。兩組均長期應(yīng)用。

三、耐藥處理 治療過程中出現(xiàn)血清病毒載量反彈，或伴有生物化學(xué)突破（ALT復(fù)常后，在繼續(xù)治療過程中，ALT水平升高，并超過正常值上限），在排除其他肝炎病毒重疊感染、疲勞、飲酒等后診斷為耐藥。對(duì)阿德福韋酯膠囊耐藥者加用拉米夫定，對(duì)拉米夫定耐藥者加用阿德福韋酯膠囊。

四、觀察指標(biāo) 采用ELISA法檢測(cè)血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物（上?？迫A生物工程股份有限公司）；采用熒光定量PCR法檢測(cè)HBV DNA（上海羅氏生物制品有限公司）；采用貝克曼DXC80全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑（廣州標(biāo)佳生物有限公司）檢測(cè)肝功能。所有患者治療前均檢測(cè)肝功能、腎功能（拉米夫定組不查）、乙肝五項(xiàng)、HBV DNA定量；治療期間每隔3個(gè)月復(fù)查，觀察肝功能變化、HBV DNA定量及其降低幅度、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，觀察腹脹、乏力、食欲不振、惡心等癥狀；記錄藥物的不良反應(yīng)。

結(jié)果

一、療程各階段兩組病例肝功能、HBV DNA定量的變化對(duì)比 由表1可以看出：兩組患者隨治療時(shí)間的延長，肝功能逐漸改善，ALT、AST逐漸復(fù)常并穩(wěn)定，HBV DNA定量逐漸下降。在療程的各個(gè)階段，兩組間比較，以上指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、療程各階段患者血清ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率的變化 由表2可以看出，隨治療時(shí)間的延長，兩組患者ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率或HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均逐漸升高，HBV DNA下降幅度逐漸增大。在療程的各個(gè)階段，以上指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 療程各階段兩組肝功能、HBV DNA定量（）的變化對(duì)比

表1 療程各階段兩組肝功能、HBV DNA定量（）的變化對(duì)比

與對(duì)照組比，①P＞0.05

組別 例數(shù) 治療時(shí)間（月） ALT（U/L) AST（U/L) HBV DNA（lgcopies/ml）治療組38 0 183.1±105.2 112.3±87.6 6.9±2.5 38 3 82.9±49.3① 74.4±28.9① 4.4±1.9①38 6 47.8±27.1① 39.6±12.4① 3.5±1.8①38 12 35.2±24.3① 30.1±11.9① 3.2±1.1①38 18 25.8±9.1① 24.30±5.30① 3.1±0.9①對(duì)照組36 0 186.5±103.2 114.60±88.10 6.9±2.5 36 3 81.6±48.9 75.2±29.3 4.4±1.9 36 6 48.2±26.7 39.9±12.6 3.5±1.8 35 12 35.4±23.9 30.2±20.2 3.2±1.1 34 18 25.7±9.2 24.4±5.5 3.1±0.9

三、不良反應(yīng) 治療期間，治療組有3例（3/38、7.9%）患者于用藥初期出現(xiàn)惡心、上腹不適、頭暈等反應(yīng)，未經(jīng)處理均短期內(nèi)緩解；有1例（1/38、2.6%）出現(xiàn)上腹疼痛，排除其他疾病，給予胃蘇沖劑口服后緩解，未影響用藥；嚴(yán)密觀察了患者的腎功能變化，治療前及治療中每隔3個(gè)月監(jiān)測(cè)尿常規(guī)及血清肌酐值，均未見異常變化。對(duì)照組有1例（1/38、2.6%）患者在治療初期出現(xiàn)乏力、上腹不適、頭暈等反應(yīng)，未經(jīng)處理短期內(nèi)緩解；有2例（2/38、5.3%）耐藥，其中一例患者在治療12個(gè)月時(shí)，HBV DNA定量上升200log10copies/ml以上，ALT正常；另一例患者在治療18個(gè)月時(shí)HBV DNA定量上升300log10copies/ml以上，ALT由復(fù)常后上升到232U/L。對(duì)耐藥病例按設(shè)計(jì)方案治療，未列入統(tǒng)計(jì)。

表2 治療過程中應(yīng)答（%）的比較

討論

慢性乙型肝炎是指肝臟功能已有半年以上的損害，HBsAg、HBeAg、HBV DNA三項(xiàng)中有一項(xiàng)發(fā)生改變，或者是存在HBV抗原標(biāo)志物，也可能同時(shí)存在抗-HBcIgM及抗-HBcIgG,但在行肝活檢時(shí)可顯示肝臟細(xì)胞有慢性炎癥改變。慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝功能失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間[3]。慢性乙型肝炎的抗病毒治療效果影響因素與許多方面相關(guān)，主要影響因素包括乙型肝炎病毒DNA的基因型、HBV DNA的穩(wěn)定性、宿主的遺傳素質(zhì)及免疫功能等。目前國內(nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV藥物主要包括干擾素和核苷（酸）類似物，并各有其優(yōu)缺點(diǎn)。前者的優(yōu)點(diǎn)是療程相對(duì)固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高。療效相對(duì)持久，耐藥變異較少。其缺點(diǎn)是需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者。后者的優(yōu)點(diǎn)是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點(diǎn)是療程相對(duì)不固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等[4]。核苷（酸）類抗病毒藥因療效確切、口服方便，臨床應(yīng)用較廣，目前已獲我國SFDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定[5]。拉米夫定是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎抗病毒的核苷（酸）類藥物，在我國用于治療慢性乙型肝炎已經(jīng)13年，但拉米夫定長期服藥易導(dǎo)致耐藥率升高，造成病毒學(xué)和生化學(xué)突破，已經(jīng)為臨床治療過程中棘手的問題。研究表明：長期應(yīng)用后易發(fā)生耐藥，治療1年后臨床耐藥發(fā)生率可達(dá)30%以上，4年后可達(dá)70%或更高，且某些拉米夫定耐藥患者可發(fā)生肝炎重型化肝病進(jìn)展[5，7]。阿德福韋酯為無環(huán)核酸磷酸鹽類，是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前體，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，在體內(nèi)通過細(xì)胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBV DNA多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶作用機(jī)制包括：①競爭脫氧腺苷三磷酸底物；②終止病毒DNA鏈延長。HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者給予阿德福韋酯治療室安全、有效的[8,11]。阿德福韋酯對(duì)野生HBV及拉米夫定耐藥HBV變異株均有顯著的抑制作用[10,12]。

本研究目的在于比較兩種藥物在療程各個(gè)階段的療效。治療3、6、12、18個(gè)月，治療組和對(duì)照組患者血清ALT復(fù)常率分別為 34.2%、63.2%、79.0%、84.2%和 33.3%、63.9%、80.0%、85.3%；HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為18.4%、39.5%、55.3%、65.8%和16.7%、38.9%、54.3%、64.7%；HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為7.9%、15.8%、26.3%、39.5%和8.3%、16.7%、25.7%、38.2%；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為7.9%、15.8%、26.3%、34.2%和8.3%、16.7%、25.7%、5.3%，因此兩種藥物均可以明顯改善肝臟炎癥和抑制HBV DNA，且隨著治療時(shí)間的延長，治療效果逐步顯著；2組間各時(shí)間段療效相似，各指標(biāo)未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與程巖[12等報(bào)道阿德福韋酯的抗病毒作用起效慢，降低HBV DNA水平的能力較低不一致，可能與我們觀察的樣本量較小有關(guān)，今后需進(jìn)一步加大樣本量的研究。研究中我們觀察到2組病例在治療3個(gè)月時(shí)HBV DNA定量下降100log10copies/ml以上，后續(xù)治療能獲得更好的療效，反之可及早考慮聯(lián)合用藥，以提高后續(xù)療效；阿德福韋酯膠囊組在治療早期有7.9%的患者出現(xiàn)惡心、上腹不適、疼痛、頭暈等反應(yīng)，未做特殊處理，短期內(nèi)緩解；另有2.6%的患者出現(xiàn)上腹疼痛，給予相應(yīng)治療后緩解。拉米夫定組有2.6%患者在治療初期出現(xiàn)乏力、上腹不適、頭暈等反應(yīng)，無需特殊處理，短期內(nèi)即可緩解；有5.26%的患者出現(xiàn)耐藥，給予調(diào)整了治療方案。通過對(duì)比研究，阿德福韋酯膠囊、拉米夫定均為抗乙肝病毒治療的有效藥物，在療程各個(gè)階段療效相似，但拉米夫定易出現(xiàn)耐藥，因此對(duì)初治患者，選擇阿德福韋酯膠囊更合適。

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