遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白增高癥（HPFH）的分子機(jī)制

曾小紅 綜述 朱寶生校審

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬昆華醫(yī)院 遺傳診斷中心，云南 昆明 650032）

遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白增高癥（HPFH）的分子機(jī)制

曾小紅 綜述 朱寶生＊校審

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬昆華醫(yī)院 遺傳診斷中心，云南 昆明 650032）

遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白增高癥（Hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH）是成人紅細(xì)胞中持續(xù)存在過(guò)量的胎兒血紅蛋白 （Fetal hemoglobin，Hb F），血液學(xué)檢查正常的遺傳綜合征。攜帶者常無(wú)臨床癥狀。HPFH具有高度的遺傳異質(zhì)性，分子機(jī)制主要涉及11p15上β－類珠蛋白基因的遺傳缺陷導(dǎo)致的Hb F異常高表達(dá)。最近的研究表明，HPFH具有數(shù)量性狀遺傳特點(diǎn)，其發(fā)生機(jī)制可能不局限于單純的β－類珠蛋白基因上的遺傳缺陷，HPFH還與多個(gè)基因座的異常有關(guān)，具有數(shù)量性狀位點(diǎn)（quantitative trait loci，QTL）的遺傳特征。主要包括QTL6q23和QTL2p15等的異常。通過(guò)HPFH來(lái)探索珠蛋白基因的網(wǎng)絡(luò)化表達(dá)調(diào)控機(jī)制，為鐮狀細(xì)胞性貧血、重型地中海貧血等疾病的治療研究開(kāi)拓了新路徑。

HPFH；分子機(jī)制；β－類珠蛋白基因；QTL

血紅蛋白（Hemoglobin）是人體紅細(xì)胞內(nèi)的一種主要蛋白質(zhì)，由珠蛋白和血紅素結(jié)合而成，通過(guò)攜氧釋氧實(shí)現(xiàn)氧氣在人體內(nèi)的運(yùn)輸[1］。血紅蛋白是由兩條α珠蛋白鏈（αξ）和兩條非α珠蛋白鏈（βγδε等）組成的四聚體。6種不同的珠蛋白肽鏈組合成人類的6種血紅蛋白，按照其在人體內(nèi)表達(dá)的先后順序 分 別 是：Hb Gower1（ξ2ε2）、Hb Gower2（α2ε2）、Hb Portland（ξ2γ2）、Hb F（α2γ2）、Hb A（α2β2）、Hb A2（α2δ2）；前3種為胚胎型血紅蛋白，Hb F（Fetal hemoglobin，胎兒血紅蛋白）為胎兒時(shí)期血紅蛋白主要成分，出生后逐漸由Hb A取代，由于γ鏈有Gγ和Aγ兩種亞型，所以Hb F也有兩種構(gòu)成：α2Gγ2和α2Aγ2。正常成人血紅蛋白的主要成份是血紅蛋白 A（Hb A，α2β2）占96.5%～97.5%；其余成分為：血紅蛋白 A2（Hb A2，α2δ2），占2.5%～3.5%；胎兒紅蛋白F（Hb F，α2γ2），占2%以下。當(dāng)成人體內(nèi)持續(xù)存在過(guò)量的Hb F時(shí)，就稱為遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白增高癥（Hereditary persistence fetal hemoglobin，HPFH）[2］。不同血紅蛋白其攜氧釋氧能力不同，珠蛋白基因不同發(fā)育階段特異性表達(dá)對(duì)維持機(jī)體的正常生理功能具有重要意義。珠蛋白基因不同發(fā)育階段順序性表達(dá)受復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)精確調(diào)控，HPFH打破了正常珠蛋白基因開(kāi)關(guān)機(jī)制的轉(zhuǎn)換，從而吸引了研究者對(duì)其發(fā)生機(jī)制的探索，而HPFH也就成為了揭示珠蛋白基因順序性表達(dá)調(diào)控的天然模型，還為地中海貧血（thalassemia，簡(jiǎn)稱地貧）、鐮狀紅細(xì)胞性貧血（Sickle cell disease，SCD）等病治療的研究開(kāi)拓新路徑[1］。

HPFH首先于1955年在非洲人中發(fā)現(xiàn)。該病的分子病理存在著種族差異，故命名時(shí)一般冠以發(fā)現(xiàn)地或人種來(lái)修飾[3］，而根據(jù)Hb F在細(xì)胞中的分布情況，又分為全細(xì)胞型HPFH和雜合細(xì)胞型HPFH[2］。β－類珠蛋白基因的遺傳缺陷導(dǎo)致的 Hb F異常高表達(dá)一直以來(lái)都是HPFH分子機(jī)制的重要學(xué)說(shuō)。HPFH患者紅細(xì)胞中Hb F數(shù)量的連續(xù)變化，以及Hb F表達(dá)相關(guān)的多個(gè)數(shù)量性狀位點(diǎn)（Quantitative trait loci，QTL）被確定，均表明HPFH具有數(shù)量性狀遺傳特性[4］。非缺失型HPFH的機(jī)制已經(jīng)不再局限于11p15的β－類珠蛋白基因上，基因多態(tài)性與Hb F表達(dá)的數(shù)量性狀位點(diǎn)學(xué)說(shuō)成為了闡述HPFH機(jī)制的重要理論。

1 β－類珠蛋白基因的遺傳缺陷導(dǎo)致HPFH

1.1 β珠蛋白基因簇內(nèi)片段缺失 缺失型HPFH是指由于β珠蛋白基因簇內(nèi)大片段DNA序列缺失引起的HPFH。β珠蛋白基因簇上有多個(gè)參與珠蛋白基因表達(dá)調(diào)控的元件，比如基因座控制區(qū)（locus control region，LCR）上的高敏感位點(diǎn)（hypersensitive site，HS）（結(jié)構(gòu)示意見(jiàn)圖1）、啟動(dòng)子 （promoter）、增 強(qiáng) 子 （enhancer）、沉 默 子（silencer）、以及其他與表達(dá)調(diào)控相關(guān)的基因序列，而β珠蛋白基因簇上大片段DNA序列的缺失擾亂了γ珠蛋白基因正常關(guān)閉和表達(dá)減速，從而產(chǎn)生了HPFH[5］。目前解釋缺失型 HPFH具體機(jī)制的學(xué)說(shuō)主要有以下3方面：①缺失片段包括珠蛋白表達(dá)調(diào)控中的高敏感位點(diǎn)3′HS－1，從而使其對(duì)γ基因表達(dá)的抑制作用喪失，位置效應(yīng)導(dǎo)致γ基因受上游5′端的LCR調(diào)控，同時(shí)沒(méi)有β－基因競(jìng)爭(zhēng)使得γ鏈表達(dá)持續(xù)升高[6－9］；②缺失使該基因斷裂點(diǎn)3′端下游的增強(qiáng)子靠近γ－基因而產(chǎn)生更強(qiáng)的正效應(yīng)，導(dǎo)致Hb F高表達(dá)，即“距離效應(yīng)”[3］；③γ－珠蛋白基因沉默子缺失，導(dǎo)致成人時(shí)期本應(yīng)關(guān)閉的γ－珠蛋白基因持續(xù)表達(dá)[10－12］。除此之外，γ－珠蛋白基因3′端兩個(gè)沉默元件Enh和F可能與Hb F表達(dá)調(diào)控相關(guān)，Maria等[13］通過(guò)轉(zhuǎn)基因鼠、質(zhì)粒構(gòu)建、FISH等技術(shù)證實(shí)沉默元件Enh和F的缺失可以導(dǎo)致Hb F持續(xù)性高表達(dá)。缺失型HPFH常根據(jù)其發(fā)現(xiàn)人群，缺失片段的位置及大小來(lái)區(qū)分，常見(jiàn)的有7種（圖2）[3，14］，東南亞缺失型HPFH是報(bào)道較普遍的一種，有研究認(rèn)為[15］其機(jī)制主要是 3′HS－1 缺失同時(shí)伴有 3′端HPFH－3增強(qiáng)子的存在。其他新缺失也不斷有報(bào)道，Philippe Joly等[16］分別在法國(guó)籍、阿爾及利亞籍的Hb F升高患者中發(fā)現(xiàn)了3種新的缺失，分別命名為 French 缺失，F(xiàn)rench West－Indies缺失，Algeria缺失，其缺失片段長(zhǎng)短及位置見(jiàn)圖2[16］，具體的機(jī)制現(xiàn)在尚未闡明。

圖1 人類β基因座控制區(qū)結(jié)構(gòu)示意：↓為HS，

圖2 幾種缺失型HPFH的缺失片段長(zhǎng)度及位置

1.2 Aγ基因和Gγ基因的點(diǎn)突變 目前發(fā)現(xiàn)的β珠蛋白基因簇上γ－基因（Gγ或Aγ）啟動(dòng)子區(qū)的點(diǎn)突變導(dǎo)致 的HPFH已不下19種[3，14，17］（表1）。常見(jiàn)的有 Gγ基因上游區(qū)域－161，－175，－202和 Aγ基因上游區(qū)域的－177，－196和－198等位點(diǎn)的核苷酸取代[1］。與β基因啟動(dòng)子區(qū)點(diǎn)突變不同，γ基因（Gγ或Aγ）啟動(dòng)子區(qū)的點(diǎn)突變可使其與反式作用因子如 GATS－1、OTF－1、SP1等的結(jié)合能力下降[3］，增強(qiáng)被調(diào)控基因的表達(dá)，從而使γ基因過(guò)度表達(dá)。同時(shí)突變還可以產(chǎn)生新的結(jié)合位點(diǎn)，增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄激活物與其結(jié)合的能力，使得γ基因在成人體內(nèi)高表達(dá)。有研究認(rèn)為[18］蛋白 DNMT1、p52與 Aγ－198 （T→C）型 HPFH的形成有關(guān)，Aγ－198（T→C）突變改變了γ－基因?qū)Ψ词阶饔靡蜃覵P1的親和力，同時(shí)，它還產(chǎn)生了γ基因表達(dá)不可缺少的CACCC盒[19］。與198（T→C）不同，Aγ195（C→G）突變是巴西人群中HPFH的常見(jiàn)原因，它不影響SP1，也不會(huì)產(chǎn)生新的CACCC盒，有研究發(fā)現(xiàn)[20］Aγ195（C→G）突變不能單獨(dú)導(dǎo)致γ基因在成人體內(nèi)高表達(dá)，當(dāng)加入LCR（HS2）片段，才可觀察到表達(dá)適度的增加，但其具體影響γ基因高表達(dá)的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。在希臘人群中新發(fā)現(xiàn) HPFH的兩種突變[17］Gγ－196 C→T和Aγ－201C→T，XmnⅠ酶切位點(diǎn)被認(rèn)為是導(dǎo)致 Hb F高表達(dá)的因素[3］，但是否與 Gγ－158（C→T）產(chǎn)生的XmnⅠ酶切位點(diǎn)一樣，要在某些壓力作用下，比如純合子的SCA和地貧，才能導(dǎo)致Hb F升高，還未明確。Aγ－196（C→T）突變是在中國(guó)人群中最早鑒定出的一種γ基因啟動(dòng)子區(qū)突變[3］。

表1 β珠蛋白基因簇上γ－基因（Gγ或Aγ）啟動(dòng)子區(qū)的點(diǎn)突變

1.3 Gγ、Aγ及其它基因的多態(tài)性 β－類珠蛋白基因的遺傳缺陷與HPFH相關(guān)性不僅僅表現(xiàn)在基因突變或者大片段的缺失，還與其基因序列上的一些多態(tài)性有關(guān)。Jouini等[21］通過(guò)對(duì)68名突尼斯正常成人和HPFH患者β－類珠蛋白基因上多態(tài)性區(qū)域進(jìn)行分析表明：Gγ－158（C→T）多態(tài)位點(diǎn)，Gγ第二內(nèi)含子 上 TG18CG2CACG、TG9TCAGTG2CG2、TG11CG4重復(fù)序列和β基因啟動(dòng)子序列上AC2AT6T9和AC2AT7T8重復(fù)序列與Hb F高表達(dá)具有相關(guān)性。

Gγ－158（C→T）在多個(gè)人群的HPFH攜帶者中均有發(fā)現(xiàn)，盡管該位點(diǎn)位于Gγ啟動(dòng)子區(qū)，但其并不影響轉(zhuǎn)錄因子的活性，而是產(chǎn)生了XmnⅠ酶切位點(diǎn)[22］，只有在重型地貧[23］和鐮狀細(xì)胞性貧血患者體內(nèi)[24］，該突變才能導(dǎo)致 Hb F顯著升高，正常人體內(nèi)只會(huì)導(dǎo)致輕微的 Hb F增高[25］。因此，Gγ－158（C→T）也被認(rèn)為是影響γ基因表達(dá)的一個(gè)多態(tài)位點(diǎn)，其發(fā)揮作用的機(jī)制有研究認(rèn)為可能與8q12.1編碼的某些調(diào)控因子或者亞基，對(duì)XmnI－Gγ位點(diǎn)起轉(zhuǎn)錄激活或抑制的作用有關(guān)[26］。

Gγ和Aγ基因的不同之處在于其第二內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)（TG）n（CG）m 微衛(wèi)星序列[27］，該區(qū)域多態(tài)性是IVS2上所謂的“熱點(diǎn)”區(qū)域基因重組的結(jié)果[28］。Jouini等[21］發(fā)現(xiàn)只有在 HPFH 患者中才有TG18CG2CACG、TG9TCAGTG2CG2和TG11CG4序列，推測(cè)（TG）n（CG）m多態(tài)性與 Hb F升高有相關(guān)性。而Lapoumeroulie等[27］發(fā)現(xiàn)在西西里中間型地貧患者中TG18CG2CACG序列有相當(dāng)?shù)某霈F(xiàn)頻率，而在正常人群和重型地貧患者中該序列幾乎完全缺如[29］，兩者結(jié)論都支持（TG）n（CG）m 多態(tài)性與Hb F升高有相關(guān)性這一觀點(diǎn)。

有研究報(bào)道（AT）xTy重復(fù)序列可能通過(guò)產(chǎn)生蛋白BPⅠ抑制β－類珠蛋白基因來(lái)影響Hb F表達(dá)[30］。 在 Jouini 等[21］研 究 中 AC2AT6T9 和AC2AT7T8只在Hb F升高組中發(fā)現(xiàn)，因此推測(cè)β－類珠蛋白基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)（AC）n（AT）xTy重復(fù)序列與Hb F高表達(dá)有相關(guān)性。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)Hb F表達(dá)的多少與其所攜帶的多態(tài)位點(diǎn)的數(shù)目無(wú)明顯相關(guān)性，多態(tài)位點(diǎn)之間可能是各自發(fā)揮作用，也有可能存在相互影響。

近年來(lái)基因多態(tài)性研究一直是HPFH機(jī)制研究的熱點(diǎn)，目前發(fā)現(xiàn)的不管是位于β－類珠蛋白基因簇上的多態(tài)性還是其他與Hb F數(shù)量性狀相關(guān)基因座上的多態(tài)性，其影響Hb F表達(dá)具體機(jī)制都有待進(jìn)一步闡述。就β珠蛋白基因簇上多態(tài)性而言，有研究認(rèn)為γ基因第二內(nèi)含子（IVS2）上一些多態(tài)序列與參與珠蛋白基因表達(dá)調(diào)控的一些重要因子的基因有相互影響，比如 GATA－1[31］和 KLF－1[32］等，多態(tài)序列可通過(guò)降低某些轉(zhuǎn)錄激活因子的親和力或者增加抑制因子的親和力來(lái)影響Hb F表達(dá)[29］。

2 其他染色體上與HPFH相關(guān)的基因座

β－類珠蛋白基因的遺傳缺陷不能完全解釋所有HPFH的形成機(jī)制，有臨床證據(jù)表明HPFH具有數(shù)量遺傳的特性。針對(duì)這一特性，研究者運(yùn)用GWAS等新的遺傳學(xué)研究法發(fā)現(xiàn)了一些與HPFH形成相關(guān)的基因座，目前報(bào)道的除11P15上β－類珠蛋白基因以外與HbF表達(dá)相關(guān)的數(shù)量性狀位點(diǎn)（Quantitative trait loci，QTL）至 少 有：2p15[33］、6q23[34］、Xp22.2[35］、8q12.1[26］、19p13.12－13[36］。報(bào)道較多的主要是QTL6q23和QTL2p15，而19p13.12－13是近年新報(bào)道的一個(gè)與HbF表達(dá)相關(guān)的數(shù)量性狀位點(diǎn)。

2.1 QTL6q23 研究發(fā)現(xiàn)6q23上并未出現(xiàn)與Hb F增高有關(guān)的突變或缺失，其上1.5Mb區(qū)域有5個(gè)蛋白編碼基因，ALDH8A1（Aldehyde dehydrogenase 8 family member A1）、HBS1L（HBS1－like protein）、MYB （v－MYB avian myeloblastosis viral oncogene homolog）、AHI1（Abelson helper integration site 1）和PDE7B （Phos－phodiesterase 7B），其 中，MYB、HBS1L在Hb F的高表達(dá)貢獻(xiàn)最大[37］。GWAS研究表明，HBS1L第一個(gè)外顯子的32位C32T的多態(tài)性顯著影響地中海貧血的嚴(yán)重性和HbF含量[38］。而cMYB對(duì)保持細(xì)胞分化增殖的平衡有關(guān)鍵作用[39］，尤其對(duì)紅細(xì)胞分化成熟為有核紅細(xì)胞產(chǎn)生成人血紅蛋白的過(guò)程[40］。而且MYB還參與了珠蛋白基因轉(zhuǎn)錄信號(hào)傳導(dǎo)，受到cAMP的調(diào)節(jié)而參與γ－球蛋白基因的表達(dá)。HBS1L－MYB基因間多態(tài)性（HBS1L－MYB intergenic polymorphism，HMIP）在北歐人群中被證實(shí)能影響Hb F含量變化[41］。

2.2 QTL2p15 2p15與Hb F含量相關(guān)性主要體現(xiàn)在該區(qū)域內(nèi)的 BCL11A（B－cell CLL/lymphoma 11A）基因上。BCL11A基因最早發(fā)現(xiàn)與正常淋巴細(xì)胞發(fā)育有關(guān)，并參與造血腫瘤的發(fā)生。它由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成，其第二個(gè)外顯子區(qū)有2個(gè)單核苷酸多態(tài)性，分別是rs11886868（P＝10－35）和rs1427407（P＜10－19），而在北歐健康人群，撒丁尼亞地中海貧血患者和中國(guó)地中海貧血患者中都證實(shí)其與HbF含量的關(guān)聯(lián)度最高，其中rs11886868（P＝10－35）位點(diǎn)存在 C/T 多態(tài)性，正常堿基為C[41］，而rs1427407（P＜10－19）位點(diǎn)存在 G/T 多態(tài)性，正常的G轉(zhuǎn)變?yōu)門可顯著增加HbF的含量[42］。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)BCL11A基因表達(dá)與γ珠蛋白基因的表達(dá)負(fù)相關(guān)，HPFH患者體內(nèi)BCL11A基因表達(dá)低于正常人[43］，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

2.3 QTL19p13.12－1 Borg等[36］研究發(fā)現(xiàn)位于19p13.12－1上的KLF1基因?qū)PFH的形成有雙向調(diào)節(jié)作用。一方面，其編碼的KLF1是紅細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，直接作用于γ珠蛋白基因啟動(dòng)子區(qū)的調(diào)控序列，參與成人珠蛋白基因表達(dá)的調(diào)控；另一方面，KLF1是BCL11A基因的激活因子，而B(niǎo)CL11A基因是γ珠蛋白基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控因子，因此當(dāng)KLF1基因突變導(dǎo)致KLF1單倍劑量不足（Haploinsufficiency）時(shí)，BCL11A基因表達(dá)下降，相應(yīng)地就會(huì)出現(xiàn)Hb F在成人體內(nèi)高表達(dá)。目前在HPFH患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的KLF1基因突變有p.M39L和p.K288X兩種。

3 小 結(jié)

HPFH本身無(wú)臨床癥狀，攜帶者的血液學(xué)檢查正常，不影響人體健康，對(duì)其分子機(jī)制的研究旨在探索珠蛋白基因表達(dá)調(diào)控的奧秘。在重型β地中海貧血（β－thalassemia major）和 鐮 狀 紅 細(xì) 胞 性 貧 血（Sickle cell disease，SCD）患者體內(nèi)，HPFH 的出現(xiàn)可以改善貧血癥狀；羥基脲（Hydroxyurea）作為減少SCD并發(fā)癥的治療藥物主要就是通過(guò)增加Hb F表達(dá)，來(lái)減輕溶血對(duì)機(jī)體的損害[44］。而其增加Hb F表達(dá)主要是通過(guò)QTL6q23上MYB的調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)，這無(wú)疑為其他HPFH機(jī)制研究的臨床應(yīng)用提供了參考。BCL11A基因作為重型地貧和SCD新治療藥物靶點(diǎn)的研究也不斷有報(bào)道，KLF1基因突變可上調(diào)Hb F表達(dá)，為治療嚴(yán)重血紅蛋白病也帶來(lái)成功的希望?？傊?，通過(guò)對(duì)HPFH的不同形成機(jī)制的研究，來(lái)探索珠蛋白基因的網(wǎng)絡(luò)化表達(dá)調(diào)控機(jī)制，為鐮狀細(xì)胞性貧血、重型地中海貧血等疾病的治療研究開(kāi)拓了新路徑。

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編輯：王騰

Molecular Basis of the Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin（HPFH）

Zeng Xiao－h(huán)ong，Zhu Bao－sheng＊.
（Genetic Diagnosis Center，Affiliated Kunhua Hospital of Kunming Medical college，Kunming 650032，China）

Hereditary persistence of fetal hemoglobin（HPFH）is a group of genetic syndromes with normal blood test and the persistence of excessive Hb F（Fetal hemoglobin）in the adult red blood cells.Most carriers of HPFH have no clinical symptoms.HPFH has a high degree of genetic heterogeneity.The molecular mechanisms of HPFH involve in abnormal expression of Hb F caused by genetic defects of betaglobin gene cluster on 11p15.Recently，several studies revealed that HPFH has characteristics of quantitative trait loci（QTL）.The mechanism of HPFH may not only be limited to genetic defects within the beta－globin gene cluster，but also be related to abnormalities in multiple loci，including QTL6q23and QTL2p15.Through exploring the expression and regulation mechanisms of globin gene regulation network，a new gate for studies on the treatment of sickle cell anemia and thalassemia has been opened.

HPFH；molecular mechanism；beta－globin gene；quantitative trait loci

R394.3

A

2012－05－11）

本文受云南省科技廳－昆明醫(yī)學(xué)院聯(lián)合專項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目“云南地中海貧血遺傳異質(zhì)性與防治對(duì)策研究”（項(xiàng)目編號(hào)：2011FB164）資助

＊通訊作者：朱寶生，Email：bszhu＠yahoo.cn