胎兒后尿道瓣膜產(chǎn)前評估與宮內治療（附1例報道）

魯云涯 周祎陳涌珍 李滿超 黃林環(huán) 朱云曉 石慧娟 商梅嬌 黃愛蘭 方群

（中山大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科胎兒醫(yī)學中心，廣東 廣州 510080）

胎兒后尿道瓣膜產(chǎn)前評估與宮內治療（附1例報道）

魯云涯 周祎＊陳涌珍 李滿超 黃林環(huán) 朱云曉 石慧娟 商梅嬌 黃愛蘭 方群

（中山大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科胎兒醫(yī)學中心，廣東 廣州 510080）

后尿道瓣膜（PUV）是胎兒下尿路梗阻最常見的病因，產(chǎn)前超聲主要表現(xiàn)為羊水過少、膀胱壁進行性增厚和“鑰匙孔征”，嚴重者可導致腎積水和輸尿管擴張。確診胎兒PUV后應評估胎兒的腎功能、膀胱功能，監(jiān)測羊水量以及進行染色體核型分析。對羊水過少而腎功能良好的病例，可考慮宮內治療，目前可行的方法有膀胱－羊膜腔分流術、胎兒膀胱鏡下后尿道瓣膜消融術，但其治療價值還有待進一步觀察和分析。

后尿道瓣膜；下尿路梗阻；產(chǎn)前診斷；宮內治療

后尿道瓣膜（Posterior Urethral Valves，PUV）是后尿道內的軟組織瓣膜，可導致尿道梗阻，瓣膜可呈雙葉狀、隔狀或僅為黏膜皺襞，僅發(fā)生于男性，PUV畸形是男性新生兒下尿路梗阻（Lower Urinary Tract Obstruction，LUTO）最常見的原因，活產(chǎn)新生兒發(fā)病率大約為1/8000～1/25 000[1，2］。本病病因不明，可能為多基因遺傳，與尿生殖膈分化不全有關。PUV在胚胎早期就已出現(xiàn)，可引起泌尿系統(tǒng)及其他系統(tǒng)發(fā)育不良和功能障礙，如上尿路擴張及膀胱輸尿管返流（Vesicoureteric Reflux，VUR）、膀胱擴大及膀胱功能異常、腎小球及腎小管功能異常以及因羊水過少導致的胎肺發(fā)育不全[3］。由于胎兒PUV會導致羊水過少、腎損害、肺發(fā)育不全及新生兒死亡等一系列改變，其圍生期發(fā)病率和死亡率都非常高，故而可以考慮對梗阻嚴重的胎兒進行早期宮內干預[4］。

隨著超聲和MRI技術的提高，更多的PUV在產(chǎn)前被診斷出來。本文報道本院新近診斷的1例胎兒PUV，附解剖及組織病理檢查結果，并對該病的產(chǎn)前診斷、宮內評估、宮內治療和預后進行綜述。

1 病例回顧

孕婦，25歲，G1P0，孕22周外院B超提示“胎兒腸管回聲增強，雙腎重度積水，雙側輸尿管擴張”。孕25周轉診至本院，復查B超提示“NF 5.5mm，胎兒頭面、脊柱、四肢及胸腔基本正常。腎盂分離：左13mm，右19mm；左腎大小40mm×22mm×27mm，腎皮質最薄處厚度2.7mm；左側輸尿管擴張，中段（擴張最明顯處）橫徑達8.2mm；右腎大小45mm×21mm×28mm，腎皮質最薄處厚度2.5 mm；右側輸尿管擴張，中段（擴張最明顯處）橫徑達10.6mm；膀胱大小43mm×40mm，出口處呈“鑰匙孔”征（圖1）；膀胱壁增厚，約3.5mm，回聲增強，羊水最大深度52mm。超聲診斷：宮內妊娠，胎兒存活，發(fā)育相當于25＋6周，胎兒雙腎中度積液，雙側輸尿管擴張，膀胱形態(tài)異?！紤]后尿道瓣膜”。孕26＋4周時本院行臍靜脈穿刺，臍血染色體核型為46，XY，弓形體病原體、巨細胞病毒、風疹病毒IgM均陰性，β2－微球蛋白（β2－MG）2.5mg/L。本中心對胎兒病情進行宮內評估：①發(fā)病孕周早，約為22周；②腎皮質變薄，厚約2.7mm；③膀胱壁明顯增厚，達3.5mm；④羊水量正常，AFV 52mm。告知孕婦胎兒起病時間早，腎皮質變薄，膀胱壁增厚，羊水量雖正常，但不排除胎兒腎臟或膀胱功能受損可能，如希望保留胎兒，建議行膀胱－羊膜腔分流術（Vesicoamniotic Shunting，VAS）。已做好手術準備，但患者最終選擇終止妊娠，于孕27＋3周引產(chǎn)娩出一男死胎。經(jīng)孕婦同意行引產(chǎn)胎兒尸體解剖及病理檢查。

圖1 胎兒“鑰匙孔征”超聲圖：圖示膀胱擴大，箭頭所指為“鑰匙孔征”

大體解剖可見引產(chǎn)胎兒雙腎中度積液，左腎大小56mm×35mm×30mm，皮質最薄處厚2.7mm；右腎大小60mm×38mm×30mm，皮質最薄處厚1.5mm；雙輸尿管擴張，左輸尿管中段橫徑達10mm，右輸尿管中段橫徑達12mm；膀胱形態(tài)異常，大小48mm×20mm，膀胱壁厚達4mm（圖2），后尿道距膀胱頸10mm處可見大小4mm×2mm的隔狀瓣膜（圖3），確診為PUV。

圖2 泌尿系大體解剖圖：解剖示雙腎增大積水，雙輸尿管擴張迂曲，膀胱擴大，膀胱壁增厚

圖3 膀胱及后尿道解剖圖：矢狀切開膀胱前壁，距膀胱頸10mm處見4mm×3mm大小瓣膜，診斷為后尿道瓣膜（PUV）

取引產(chǎn)胎兒腎臟及膀胱組織送病理檢查，可見腎小球及腎小管發(fā)育幼稚，呈局灶性囊樣擴張，腎間質水腫，慢性炎性細胞浸潤，腎盂黏膜部分脫落，部分腎小管擴張（圖4）；膀胱纖維組織和血管增生紊亂，少量炎性細胞浸潤，未見膀胱粘膜（圖5）。

2 討論

2.1 胎兒PUV的產(chǎn)前診斷

圖4 腎臟病理組織切片圖（HE×100倍）：腎小球發(fā)育幼稚，毛細血管腔小，分葉少，足細胞胞漿少、核大，呈花環(huán)狀排列于毛細血管周圍；腎小管發(fā)育幼稚，呈局灶性囊樣擴張，腎間質水腫，慢性炎性細胞浸潤

圖5 膀胱病理組織切片圖（HE×40倍）：纖維和血管增生紊亂，少量炎性細胞浸潤，未見膀胱黏膜

2.1.1 超聲診斷 產(chǎn)前診斷PUV主要依靠超聲，其敏感性為95%，特異性為80%[5－7］。文獻報道超聲能在孕17周時診斷胎兒PUV[8］。當超聲出現(xiàn)雙腎擴大、腎內液性暗區(qū)、雙側腎盂及雙側輸尿管擴張、膀胱擴張等改變時，應高度懷疑LUTO。羊水過少、膀胱壁進行性增厚和“鑰匙孔征”是胎兒PUV的三大超聲表現(xiàn)?！拌€匙孔征（Keyhole sign）”是超聲診斷胎兒PUV的一個敏感指標，即后尿道梗阻患者膀胱和后尿道擴張的征象，其在產(chǎn)前診斷PUV的敏感性為94%，特異性為43%，而診斷胎兒PUV最佳的指標是膀胱壁增厚和膀胱擴張[9］。典型病例中，B超下可見到巨大膀胱，由于膀胱過度伸展，收縮舒張功能異常，肌纖維增生，膀胱壁增厚變形，故呈強回聲改變。晚期由于膀胱破裂或膀胱壓力過大可導致尿液外滲出現(xiàn)尿性腹水，在超聲下可表現(xiàn)為腹腔積液。當出現(xiàn)VUR時，可見輸尿管明顯擴張，腎盂和腎臟積水，腎皮質變薄等改變。如果能夠早期診斷，盡早評估其腎功能，可以考慮對胎兒進行早期宮內干預。本例“鑰匙孔征”明顯，膀胱壁厚且擴張明顯，診斷明確，經(jīng)引產(chǎn)后尸體解剖證實。

2.1.2 MRI診斷 MRI能更好地區(qū)分胎兒腎積水的程度，也能輔助評價是否合并腎功能損害或腎臟畸形。當羊水過少使得超聲的應用受限時，MRI就顯示出了它獨特的優(yōu)勢，因為它不需要羊膜腔灌注就能清晰地顯示胎兒的泌尿道[7，10］。B超診斷困難時可以考慮進一步行MRI檢查。本例因診斷較明確且患者拒絕治療而未行MRI檢查。

2.1.3 經(jīng)皮膀胱鏡檢查 B超及MRI檢查用于診斷LUTO，并了解其帶來的胎兒泌尿系統(tǒng)形態(tài)學改變，宮內經(jīng)皮膀胱鏡檢查可以確診PUV，對LUTO進行病因學診斷，并同時達到治療目的。胎兒膀胱鏡檢查可清晰地顯示輸尿管口、膀胱頸及后尿道的擴張情況，若聯(lián)合超聲檢查可提高診斷的準確率[7，11，12］，但其使用受限于操作者的技術水平，且有一定的侵入性風險，故適用于對B超和MRI診斷后的病人的確診和進一步治療。

2.2 胎兒PUV的宮內評估 對PUV胎兒進行宮內評估與明確診斷同等重要，因為這樣既可以早期干預以挽救胎兒的腎功能，又可以避免對無法存活的胎兒進行無謂的治療，以減少母體并發(fā)癥。當診斷為PUV時，應對胎兒進行全面的宮內評估，以確定下一步處理措施，其中主要包括腎臟與膀胱功能評估、染色體檢查及其他系統(tǒng)畸形篩查。

2.2.1 腎臟、膀胱功能及預后評估 先前有研究表明胎兒尿液分析有預測腎功能的作用，其方法是在B超介導下膀胱穿刺獲取胎兒尿液，臨床意義較大的有電解質、滲透壓和β2－MG，其中鈉離子＜100 mmol/L，氯 離 子 ＜90mmol/L，滲 透 壓 ＜210 mOsm/L，β2－MG＜4mg/L提示胎兒腎功能好；β2－MG被用來衡量胎兒的腎小球濾過率，β2－MG＞13 mg/L的患兒幾乎100%在新生兒期死亡[13，14］。但是最近的研究結果表明：胎兒尿液分析對生后腎功能的預測價值不大[4，15，16］。因此，胎尿評估腎功能的作用還有待進一步研究證實。

超聲不僅在診斷胎兒PUV上有很大意義，還能評估胎兒的腎功能及其預后，腎臟回聲增強、皮質－髓質區(qū)分不清和皮質囊腫常提示腎發(fā)育不良，也是預后差的征象[17］。腎皮質囊腫預測生后腎功能不全的特異性為100%，敏感性為44%；腎臟強回聲預測腎功能不全的特異性是80%，敏感性是73%[18］。B超發(fā)現(xiàn)羊水過少提示可能存在腎發(fā)育不良和肺發(fā)育不全，這是一個重要的致死信號，其宮內死亡率高達80%，幸存胎兒有嚴重的腎損害，25%～30%發(fā)展為終末期慢性腎病，需要透析或腎移植[15，19］。Mitchell[20］提出“瓣膜膀胱綜合征”這一說法，即膀胱壁厚、順應性降低、膀胱內高壓等特征，認為這是胎兒膀胱功能喪失、需尿流改道的直接依據(jù)。但是由于這些超聲下的指標難以量化，且各個中心的研究存在異質性，因此國內外仍沒能找到非常確切的腎功能評估指標。目前比較可靠的預測生后腎功能的指標為羊水量減少和擬診PUV時腎皮質變薄[15］。其他提示腎臟與膀胱功能異常的超聲指標還包括：24周前出現(xiàn)重度腎盂分離、膀胱壁厚度大于2mm、膀胱壁回聲增強等。

2.2.2 染色體檢查及系統(tǒng)畸形排查 B超發(fā)現(xiàn)胎兒泌尿系統(tǒng)異常征象時，有必要行染色體核型分析及全身超聲掃描以排除其他系統(tǒng)畸形。PUV和尿道閉鎖在男性胎兒中高發(fā)[7］，一般只對孤立性PUV進行宮內治療，如合并染色體異常或其他系統(tǒng)嚴重畸形則治療已無意義。

本例胎兒染色體核型為正常男性，無合并其他畸形，雖產(chǎn)前超聲提示羊水量正常，但在24周前出現(xiàn)重度腎盂分離，引產(chǎn)后腎皮質厚度最薄約1.5mm，輸尿管擴張達12mm，膀胱壁厚達4mm、回聲增強，且腎臟組織學改變經(jīng)病理檢查證實，考慮產(chǎn)前有腎功能、膀胱功能受損可能。

2.3 胎兒 PUV 的宮內治療 Harrison等[21，22］研究表明，產(chǎn)前對LUTO進行治療可有效地防止胎兒肺發(fā)育不全和腎發(fā)育不良。為了防止先天性PUV帶來的嚴重并發(fā)癥，不同的產(chǎn)前干預措施在20年前已被提出，早期宮內干預能有效緩解梗阻和增加羊水量，從而改善胎兒預后。目前使用最多的是膀胱－羊膜腔分流術，胎兒膀胱鏡后尿道瓣膜消融術也已經(jīng)進入實驗研究階段，開放性膀胱造口術則已被棄用。有分析認為：不同的宮內干預措施對遠期慢性腎臟疾病的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異[18］。不管采用何種方法，治療前都應充分對胎兒進行宮內評估。2.3.1 膀胱－羊膜腔分流術 膀胱－羊膜腔分流術（Vesico－amniotic Shunting，VAS）旨在胎兒膀胱和羊膜腔之間放置一根分流管，使胎兒尿液從旁路進入羊膜腔，既有效地緩解了腎臟及輸尿管的壓力，又增加了羊水量，從而防止繼發(fā)的胎兒腎功能損害和肺發(fā)育不全。這一技術要求在超聲介導下進行，嚴重羊水過少時在分流前應先行羊膜腔灌注以獲得足夠的操作空間。至今已有多個中心成功施行了VAS，Coplen[23］對5個中心共169例成功施行VAS的病例進行了總結，得出總的胎兒存活率僅為47%，由于羊水過少導致肺發(fā)育不全等并發(fā)癥的發(fā)生率高達45%。Biard等[24］的研究表明VAS可明顯改善腎功能、增加羊水量、防止胎肺發(fā)育不全，這些經(jīng)過宮內治療的胎兒出生后雖然需要長期的支持治療，但大多數(shù)對生活質量滿意。盡管VAS簡單有效且可增加PUV患者的圍生期生存率，但仍有許多并發(fā)癥，如膀胱收縮功能喪失、引流管堵塞、胎膜早破、尿性腹水、絨毛膜羊膜炎等，其預后主要取決于病例的選擇及術后膀胱功能的恢復。

2.3.2 胎兒膀胱鏡下后尿道瓣膜消融術 胎兒膀胱鏡先前主要被用來診斷胎兒泌尿系統(tǒng)疾病，Quintero[11］在1995年最先提出并實施了胎兒膀胱鏡下放置分流管及切除PUV的方法，該方法使尿流通暢，對孕婦和胎兒造成的并發(fā)癥相對較小。它可以明確梗阻的具體位置，從根本上消除梗阻的病因，改善胎兒的腎臟和膀胱功能。

對于合適的病例，介入性手術宜盡早進行，解除胎兒膀胱流出道梗阻，防止胎兒腎功能進一步惡化，從而改善胎兒預后[25］。其最大的困難在于膀胱與后尿道之間存在一個角度，怎樣使鏡子通過膀胱－后尿道夾角進入后尿道成為手術成功最大的障礙[17］。對于胎兒PUV的治療，胎兒膀胱鏡下激光消融可以避免VAS后出現(xiàn)排尿困難，從根本上解除梗阻，既能使胎兒膀胱動力和生理功能恢復，還有可能徹底治愈PUV，它的侵入性比膀胱造口術小，治療效果理論上比VAS好，所以胎兒膀胱鏡下激光消融術有望成為治療胎兒PUV的主要措施。但是現(xiàn)今胎兒膀胱鏡手術只在少數(shù)幾個中心開展，它的發(fā)展還處于實驗研究階段，在廣泛應用于臨床之前仍需要更深入的探討和研究。

2.4 遠期預后 腎臟及膀胱功能、羊水量、診斷孕周、干預時間是判斷胎兒預后的幾個關鍵因素。胎兒PUV發(fā)生率低、介入手術操作困難，使得宮內治療胎兒PUV仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的課題，存活新生兒的遠期結局和預后缺乏有效的文獻資料。雖然宮內干預能減低胎兒腎發(fā)育不良和肺發(fā)育不全的發(fā)生率，但是PUV患者的遠期嚴重并發(fā)癥并不能被阻止[17］，如慢性終末期腎病、腎功能衰竭、膀胱功能喪失，且宮內治療本身不可避免地會帶來出血、感染、流產(chǎn)、早產(chǎn)等并發(fā)癥?？傊?，對PUV胎兒進行宮內干預有很大的風險，胎兒死亡率達到了43%[18］，手術治療宜選擇羊水過少而腎功能正常的病例[26］。Hutton等[27］提出孕24周前發(fā)生胎兒PUV提示預后不良，若診斷時雙側腎功能已嚴重損害不可逆轉，則宮內治療失去意義，此時單純梗阻的解除不能解決泌尿系統(tǒng)畸形的問題，不會使膀胱內壓完全恢復正常，發(fā)育不良的腎皮質功能也不會逆轉。因此，早期發(fā)現(xiàn)并早期治療是改善胎兒遠期預后的關鍵。

2.5 展望 超聲在診斷和評估胎兒PUV中具有極大的作用，宮內成功治療PUV且遠期預后良好的病例報道并不多。由于缺乏大樣本研究，目前尚無確切的胎兒腎功能評估指標，宮內干預后PUV患者遠期生存率的提高和腎功能的改善有待進一步證實，故而有必要對胎兒PUV的治療進行大規(guī)模前瞻性隊列研究以明確宮內干預的價值。隨著產(chǎn)前診斷和宮內干預技術的不斷提高，宮內治療的未來值得期待。

[1]Casale AJ.Early ureteral surgery for posterior urethral valves[J］.Urol Clin North Am，1990，17（2）：361－372.

[2]Atwell JD.Posterior urethral valves in the British Isles：a multicenter B.A.P.S.review[J］.J Pediatr Surg，1983，18（1）：70－74.

[3]黃澄如，張濰平，孫寧，等.后尿道瓣膜癥[J］.中華小兒外科雜志，2005：26，30－33.

[4]Ruano R.Fetal surgery for severe lower urinary tract obstruction[J］.Prenat Diagn，2011，31（7）：667－674.

[5]Robyr R，Benachi A，Daikha－Dahmane F，et al.Correlation between ultrasound and anatomical findings in fetuses with lower urinary tract obstruction in the first half of pregnancy[J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2005，25（5）：478－482.

[6]Wu S，Johnson MP.Fetal lower urinary tract obstruction[J］.Clin Perinatol，2009，36（2）：377－390.

[7]Lissauer D，Morris RK，Kilby MD.Fetal lower urinary tract obstruction[J］.Semin Fetal Neonatal Med，2007，12（6）：464－470.

[8]羅朵朵，董剛.超聲診斷胎兒后尿道瓣膜病1例[J］.中國醫(yī)學影像技術，2007，11：1726

[9]Bernardes LS，Aksnes G，Saada J，et al.Keyhole sign：how specific is it for the diagnosis of posterior urethral valves？[J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2009，34（4）：419－423.

[10]Poutamo J，Vanninen R，Partanen K，et al.Diagnosing fetal urinary tract abnormalities：benefits of MRI compared to ultrasonography[J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2000，79（1）：65－71.

[11]Quintero R A，Johnson M P，Romero R，et al.In－utero percutaneous cystoscopy in the management of fetal lower obstructive uropathy[J］.Lancet，1995，346（8974）：537－540.

[12]Welsh A，Agarwal S，Kumar S，et al.Fetal cystoscopy in the management of fetal obstructive uropathy：experience in a single European centre[J］.Prenat Diagn，2003，23（13）：1033－1041.

[13]梁志清，李俊男.胎兒下尿路梗阻的宮內診斷與治療進展[J］.實用婦產(chǎn)科進展，2009，25：714－716.

[14]Muller F，Bernard MA，Benkirane A，et al.Fetal urine cystatin C as a predictor of postnatal renal function in bilateral uropathies[J］.Clin Chem，1999，45（12）：2292－2293.

[15]Morris RK， Malin GL，Khan KS，et al.Antenatal ultrasound to predict postnatal renal function in congenital lower urinary tract obstruction：systematic review of test accuracy[J］.BJOG，2009，116（10）：1290－1299.

[16]Morris RK，Quinlan－Jones E，Kilby MD，et al.Systematic review of accuracy of fetal urine analysis to predict poor postnatal renal function in cases of congenital urinary tract obstruction[J］.Prenat Diagn，2007，27（10）：900－911.

[17]Agarwal SK，F(xiàn)isk NM.In utero therapy for lower urinary tract obstruction[J］.Prenat Diagn，2001，21（11）：970－976.

[18]Holmes N，Harrison MR，Baskin LS.Fetal surgery for posterior urethral valves：long－term postnatal outcomes[J］.Pediatrics，2001，108（1）：E7.

[19]Parkhouse HF，Barratt TM，Dillon MJ，et al.Long－term outcome of boys with posterior urethral valves[J］.Br J Urol，1988，62（1）：59－62.

[20]Mitchell ME.Persistent ureteral dilation following valve resection[J］.Dial Pediatr Urol，1982，5：8－10.

[21]Harrison MR，Ross N，Noall R，et al.Correction of congenital hydronephrosis in utero.I.The model：fetalurethral obstruction produces hydronephrosis and pulmonary hypoplasia in fetal lambs[J］.J Pediatr Surg，1983，18（3）：247－256.

[22]Glick PL，Harrison MR，Adzick NS，et al.Correction of congenital hydronephrosis in utero IV：in utero decompression prevents renal dysplasia[J］.J Pediatr Surg，1984，19（6）：649－657.

[23]Coplen DE.Prenatal intervention for hydronephrosis[J］.J Urol，1997，157（6）：2270－2277.

[24]Biard JM，Johnson MP，Carr MC，et al.Long－term outcomes in children treated by prenatal vesicoamniotic shunting for lower urinary tract obstruction[J］.Obstet Gynecol，2005，106（3）：503－508.

[25]Ruano R，Duarte S，Bunduki V，et al.Fetal cystoscopy for severe lower urinary tract obstruction－initial experience of a single center[J］.Prenat Diagn，2010，30（1）：30－39.

[26]Deprest JA，Lerut TE，Vandenberghe K.Operative fetoscopy：new perspective in fetal therapy？[J］.Prenat Diagn，1997，17（13）：1247－1260.

[27]Hutton KA，DF Thomas，BW Davies.Prenatally detected posterior urethral valves：qualitative assessment of second trimester scans and prediction of outcome[J］.J Urol，1997.158（3）：1022－1025.

編輯：付靜

Prenatal Assessment and Intrauterine Treatment of Fetal Posterior Urethral Valves（A Case Report）

Lu Yun－ya，Zhou Yi＊，Chen Yong－zhen，Li Man－chao，Huang Lin－h(huán)uan，Zhu Yun－xiao，Shi Hui－juan，Shang Mei－jiao，Huang Ai－lan，F(xiàn)ang Qun.
（The First Affiliated Hospital，Sun Yat－sen University，Guangzhou 510080，China）

Posterior urethral valves（PUV）is the most common anomaly of fetal lower urinary tract obstruction.Prenatal ultrasound can present oligohydramnios，thick－walled bladder and the ‘keyhole sign’.In severe cases，they result in hydronephrosis and ureteric dilatation.If diagnosed，We should assess renal function and bladder function of the fetus，examine the amniotic fluid volume and analyze the chromosomal karyotype.For those fetuses with normal renal function and oligohydramnios，intrauterine treatment can be provided，such as Vesico－amniotic Shunting and fetal cystoscopy PUV ablation，while the value of these approaches needs further investigation.

posterior urethral valves；lower urinary tract obstruction；prenatal diagnosis；intrauterine treatment

R714.55

B

2012－05－17）

廣東省國際合作項目（2010B050700006），廣東省科技基礎條件建設項目（2011B060300011）

＊通信作者：周祎，E－mail：zhouyifm＠yahoo.com