黃體酮針和地屈孕酮片對子宮內(nèi)膜影響的比較研究

陳霞 趙軍招 陳茜茜 黃卡特

黃體酮針和地屈孕酮片對子宮內(nèi)膜影響的比較研究

陳霞 趙軍招 陳茜茜 黃卡特

目的驗(yàn)證口服地屈孕酮的孕激素活性，了解超排周期黃體支持后子宮內(nèi)膜的變化。方法將2010年6～9月本中心47例超排卵后有卵巢過度刺激綜合征傾向患者按不同黃體支持方法隨即分為兩組:A組(22例)采用肌內(nèi)注射黃體酮針進(jìn)行黃體支持:B組(25例)采用口服地屈孕酮進(jìn)行黃體支持。7天后進(jìn)行診刮，取子宮內(nèi)膜活檢，測定hCG注射日雌二醇(E2)水平，并測量診刮日子宮內(nèi)膜厚度。結(jié)果子宮內(nèi)膜活檢提示注射黃體酮針組，18例(81．82%)轉(zhuǎn)化為分泌期，3例(13．64%)為分泌期伴分泌不足，1例(4．55%)仍為增生期;口服地屈孕酮組，17例(68%)轉(zhuǎn)化為分泌期，5例(20%)為分泌期伴分泌不足，3例(12%)仍為增生期。兩組患者黃體支持后的子宮內(nèi)膜較hCG日有增厚的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。結(jié)論口服地屈孕酮用于體外受精治療中的黃體支持效果與黃體酮針劑相似，且依從性更優(yōu)。

黃體支持地屈孕酮子宮內(nèi)膜分泌期

控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)是輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)中的重要步驟之一。由于使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH－a)進(jìn)行降調(diào)節(jié)，垂體分泌激素的能力未恢復(fù)等原因，致黃體功能不足，影響胚胎著床與發(fā)育。用黃體酮進(jìn)行黃體支持的方案被人們所公認(rèn)，但目前又無公認(rèn)的最佳方法［1］。最常用的是黃體酮針劑，需長期到醫(yī)院注射，給患者帶來不便，且長期注射會出現(xiàn)局部蜂窩組織炎或變態(tài)反應(yīng)［2］。造成的局部硬結(jié)、感染、吸收不全，影響療效。因此現(xiàn)臨床上多傾向于口服黃體酮進(jìn)行黃體支持，很多報道也表明口服孕激素患者的依從性明顯優(yōu)于其他途徑［3］。但口服黃體酮是否能達(dá)到與針劑一樣的效果?基于以上原因，本研究對常用的黃體酮針劑和口服地屈孕酮在超排卵周期中對子宮內(nèi)膜的影響進(jìn)行比較，以期找到黃體支持的合理方案。

資料與方法

1．研究對象:選擇2010年6～9月在筆者醫(yī)院生殖中心進(jìn)行體外受精過程中取卵后出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征傾向的患者，與之知情談話后，同意行全胚胎冷凍者共47例?；颊吣挲g21～36歲，平均年齡28．8±3．4歲;不孕年限1～11年，平均4．2±2．6年。不孕原因中，排除子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔粘連、子宮內(nèi)膜粘連史、生殖結(jié)核者。研究對象均滿足以下條件:①用標(biāo)準(zhǔn)長方案進(jìn)行控制性超促排卵;②首次接受常規(guī)IVF或單精子卵胞質(zhì)內(nèi)注射(ICSI)治療。

2．控制性超促排卵方案:所有患者均采用黃體中期降調(diào)節(jié)的方案，進(jìn)行控制性超促排卵。在月經(jīng)周期的黃體中期肌內(nèi)注射達(dá)菲林針0．5～0．7mg降調(diào)節(jié)。待月經(jīng)來潮后，于月經(jīng)周期第3天測卵巢內(nèi)分泌激素及B超監(jiān)測降調(diào)節(jié)情況，當(dāng)提示垂體到去敏感狀態(tài)(E2≤184pmol/L，卵泡直徑≤5mm，子宮內(nèi)膜厚度≤5mm，F(xiàn)SH、LH≤5U/L)，開始使用基因重組促卵泡激素(Gonal－F)150～225U/L進(jìn)行控制性超排卵，用藥時根據(jù)陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，同時測定血清E2水平，及時調(diào)整用藥量及時間以便劑量個體化。當(dāng)主導(dǎo)卵泡中有1個直徑達(dá)18mm或兩個達(dá)17mm或3個達(dá)16mm時停用FSH，并于當(dāng)晚9時肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素(hCG)3000～5000U(注射hCG日常規(guī)檢測血清E2水平)，誘導(dǎo)卵泡最后成熟，34～36h后取卵，獲得卵子后，常規(guī)進(jìn)行IVF/ICSI。待卵子受精、形成的優(yōu)質(zhì)胚胎予以全部冷凍。

3．黃體支持方法:入選患者為獲卵數(shù)目≥15個和(或) hCG日雌二醇(E2)≥15000pmol/L，有卵巢過度刺激綜合征的高危者，同意行全胚冷凍。A組(22例):取卵當(dāng)日開始予以黃體酮針劑40mg肌內(nèi)注射，每日1次，共7天。B組(25例):取卵日開始口服地屈孕酮片(商品名:達(dá)芙通，10毫克/片，荷蘭蘇威制藥公司生產(chǎn))，每日2次，每次20mg，共7天。所有患者于黃體支持7天后來院進(jìn)行診刮，取子宮內(nèi)膜活檢。診刮當(dāng)日測患者血清孕酮水平。

4．子宮內(nèi)膜厚度測定方法:全面掃查盆腔后，在3個不同凍結(jié)的子宮最大矢狀切面圖像上距宮底2cm處測量子宮前、后壁肌層與內(nèi)膜交界回聲之間的距離，包括內(nèi)膜交界回聲線(即宮腔線)的雙層子宮內(nèi)膜最大厚度，記錄平均值。分別在注射hCG日和黃體支持7天后測量所有患者的子宮內(nèi)膜厚度。

5．取材及病檢:在取卵用藥后7天，刮取子宮內(nèi)膜置入10%的甲醛液并置于4℃的冰箱中固定，后行病理檢查。取材由專人操作，專人看片。

6．統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS 13．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。兩組間樣本均數(shù)差別的檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)，組間率差別的檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1．兩組患者基本資料的比較:兩組患者間年齡、不孕年限、hCG注射日血E2水平、取卵數(shù)以及診刮日血P水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0．05，表1)。

表1 兩組患者基本資料的比較±s)

表1 兩組患者基本資料的比較±s)

組別n年齡(歲)不孕年限(年)hCG日血E2(pmol/L)獲卵數(shù)(個) A組2228．9±3．64．2±3．016066±716519±6 B組2528．7±3．34．2±2．318343±742921±6

2．兩組患者不同黃體支持后的療效分析:兩組患者予以兩種黃體支持方法，子宮內(nèi)膜活檢后，病理檢查表明:注射黃體酮針組，18例轉(zhuǎn)化為分泌期，占81.82%;3例為分泌期伴分泌不足，占13．64%;1例仍為增生期，占4．55%?？诜厍型M，17例轉(zhuǎn)化為分泌期，占68%;5例為分泌期伴分泌不足，占20%;3例仍為增生期，占12%。兩組患者的兩種黃體支持方法的療效相當(dāng)(P＞0．05，表2、圖1)。

表2 兩種黃體支持方式后子宮內(nèi)膜的分期［n(%)］

圖1 子宮內(nèi)膜各期表現(xiàn)

3．兩組患者不同時間子宮內(nèi)膜厚度的比較:A組患者在注射hCG日測量子宮內(nèi)膜厚度為9．0± 2.1mm，黃體期子宮內(nèi)膜厚度為9．5±1．8mm，后者較前者增厚，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。B組患者在注射hCG日及黃體期子宮內(nèi)膜厚度分別為9．5± 1.4mm和10．1±1．6mm，后者亦較前者增厚，亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05，表3)。

表3 兩組不同時期子宮內(nèi)膜厚度比較(mm)

討論

在體外受精－胚胎移植(in vitro fertilizationembryo transfer，IVF－ET)的促排卵中大多數(shù)使用GnRH－a降調(diào)節(jié)，通過抑制內(nèi)源性的LH峰，再用外源性促性腺激素募集多個同步化的卵泡，以獲取較多的卵細(xì)胞。但由于①這種抑制作用使垂體分泌促性腺激素的能力未能迅速恢復(fù);②卵泡抽吸術(shù)引起卵泡結(jié)構(gòu)損傷引起顆粒細(xì)胞減少，導(dǎo)致黃體功能不足;③促排卵后多卵泡發(fā)育導(dǎo)致的雌、孕激素比例失調(diào)等問題使黃體支持成為ART的常規(guī)。

黃體支持藥物主要包括雌激素、孕激素和hCG。藥物使用的種類、劑量、劑型和使用時間無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。取卵后補(bǔ)充雌激素尚有爭論，hCG的黃體支持效應(yīng)是間接發(fā)揮作用的，即通過刺激黃體分泌使血清E2和孕酮水平升高。多項資料分析結(jié)果已證明，hCG的黃體支持作用與天然孕酮具有同等的效果［4］。hCG的主要缺點(diǎn)是增加卵巢過度刺激發(fā)生的風(fēng)險，并有可能使黃體期的E2增加到不合適水平，顛倒E2/孕酮比例，影響胚胎種植。因此，目前在ART臨床多使用黃體酮類藥物進(jìn)行患者支持。黃體酮主要有肌內(nèi)注射、口服和陰道給藥3種方式。肌內(nèi)注射黃體酮由于半衰期短，患者需要每天注射，而且為油性制劑，在注射部位往往不易被吸收而疼痛、結(jié)塊，甚至有膿腫形成，降低患者的耐受性;黃體酮陰道給藥可能帶來陰道瘙癢，分泌物增多，同樣也會降低患者的耐受性;口服給藥最方便，不受地域條件限制，但口服黃體酮制劑中的微粉化因生物活性低，需大量多次服用，肝臟首過效應(yīng)大導(dǎo)致嗜睡、肝損等不良反應(yīng)而不宜被接受。6－去氫逆孕酮，即地屈孕酮能有效克服這一問題，其生物活性為微粉化孕酮的20倍，僅發(fā)揮單純的孕激素和抗雌激素作用，不良反應(yīng)少，安全性高，缺點(diǎn)是不能檢測其血藥濃度。

子宮內(nèi)膜的容受性是指子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力，是妊娠建立的關(guān)鍵因素，包括子宮內(nèi)膜組織形態(tài)、子宮內(nèi)膜超聲形態(tài)和子宮內(nèi)膜細(xì)胞形態(tài)［5］。在正常月經(jīng)周期中，卵巢排卵后子宮內(nèi)膜在雌、孕激素的共同作用下，腺體和間質(zhì)逐步發(fā)育成熟，表現(xiàn)出相應(yīng)的形態(tài)和功能上的改變，為胚胎種植做好準(zhǔn)備。而孕激素的作用是使子宮增殖期的內(nèi)膜轉(zhuǎn)化成分泌期內(nèi)膜。有研究發(fā)現(xiàn)hCG日子宮內(nèi)膜厚度≥8mm時，周期妊娠率高［6］。本研究中比較了黃體酮針劑組與地屈孕酮組子宮內(nèi)膜厚度，發(fā)現(xiàn)雖然兩組中黃體期的子宮內(nèi)膜均厚于注射hCG日子宮內(nèi)膜，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。早期的研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜的厚度影響ART的結(jié)局，近年來對子宮內(nèi)膜厚度是否對妊娠有影響許多學(xué)者持否定的態(tài)度。在子宮內(nèi)膜細(xì)胞形態(tài)學(xué)方面，胞飲突是最受關(guān)注的一個指標(biāo)。在種植窗期，可以在電鏡下發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞頂質(zhì)膜形成大量胞質(zhì)外突起，成花朵狀。胞飲突的出現(xiàn)、完全發(fā)育及退化的時間與植入窗開放和關(guān)閉的時間完全吻合。人子宮內(nèi)膜胞飲突的發(fā)育依賴于孕激素和雌激素，其中孕酮受體在調(diào)控胞飲突形成中發(fā)揮重要作用［5］。

地屈孕酮是一種黃體酮的立體異構(gòu)體，具有內(nèi)源性孕酮的生物學(xué)活性及臨床特征，化學(xué)結(jié)構(gòu)的微小變化使得地屈孕酮的代謝更穩(wěn)定，口服后生物利用度高，治療方便。此外，地屈孕酮不產(chǎn)生雄激素或抗雄激素活性，降低對胚胎性別分化的影響［7］。在體外受精的黃體支持方面及保胎方面都證實(shí)了地屈孕酮的作用［8］。在國外，地屈孕酮應(yīng)用于臨床近10年，未見致胎兒畸形的報道［9］。由于目前服用地屈孕酮后不能在血液中檢測其產(chǎn)生的血藥濃度，常規(guī)試劑盒只能檢測體內(nèi)自然分泌以及外源性補(bǔ)充的天然孕激素的水平，故臨床醫(yī)師會擔(dān)憂地屈孕酮是否能達(dá)到注射黃體酮針一樣的效果。本研究在行IVF患者中選擇卵巢高反應(yīng)者即注射hCG日血E2≥15000pmol/L和(或)獲卵數(shù)目≥15個者，為預(yù)防OHSS的發(fā)生，行全胚胎冷凍，即未行胚胎移植，使之后的診刮及子宮內(nèi)膜病理檢查成為可能。本研究結(jié)果顯示口服地屈孕酮能作用于子宮內(nèi)膜使之由增生期轉(zhuǎn)化為分泌期反應(yīng)，即40mg地屈孕酮與40mg黃體酮針劑的效應(yīng)相當(dāng)。A組與B組中有1例和3例患者的子宮內(nèi)膜仍為增生期，可能由于以上幾例患者的雌激素水平相對偏低使子宮內(nèi)膜增生不充分，由E2誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜P受體發(fā)育不良，子宮內(nèi)膜不能對P有所反應(yīng)而仍表現(xiàn)為增生期子宮內(nèi)膜［10］。這個結(jié)果可以更好地指導(dǎo)臨床，但樣本數(shù)量有限，有待于進(jìn)一步研究。

黃體酮針劑價格低廉，屬于傳統(tǒng)老藥，但使用不便，容易出現(xiàn)腫痛、硬結(jié)甚至感染，影響吸收?？诜厍型苊饬思?nèi)注射的弊端，容易被患者所接受。雖然部分婦女使用后可能發(fā)生胃腸道不適反應(yīng)，但口服制劑使用方便，患者依從性好，不失為IVF－ET周期補(bǔ)充黃體功能另一可供選擇的藥物。

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(收稿:2011－11－26)

(修回:2012－02－28)

Comparison of Dydrogesterone and Progesterone in the Effects of Endometrium in Subsequent Controlled Ovarian Hyper－stimulation Cycles．

Chen Xia，Zhao Junzhao，Chen Xixi，Huang kate．Department of Reproductive Medicine，The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Zhejiang 325027，China

ObjectiveTo validate the biological activity of dydrogesterone and study the changes of endometrium in the subsequent controlled ovarian hyper－stimulation(COH)cycle of luteal support．MethodsForty seven cases after COH due to ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS)from June 2010 to September 2010 were divided into 2 groups:group A(simple intramuscular progesterone)with 22 cases and group B(simple dydrogesterone)witn 25 cases according to different ways of luteal support．All patients were followed up for endometrium pathological examination after 7 days．At the same time，endometrium thickness was observed．Blood test for measuring the level of E2was performed on the day of hCG injection．ResultsEighteen cases(81.82%)were of secretory phase，3 cases(13.64%)of deficient secretory phase，1 case(4．55%)of proliferation phase after intramuscular progesterone．Seventeen cases(68%)were of secretory phase，5 cases(20%)of deficient secretory phase，3 cases(12%)of proliferation phase after dydrogesterone followed with phathological diagnosis．The endometrium thicknesses after luteal support was thicker than that at the hCG's day，but the difference had no statistical significance(P＞0．05)．There was also no significant difference between the two groups in the level of E2．ConclusionOral dydrogesterone has not only the same effect compared to intramuscular progesterone in leteal－phase supplementation but also the good compliance．

Luteal support;Dydrogesterone;Endometrium;Secretory phase

325027溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心

趙軍招，主任醫(yī)師，電子信箱:Z．joyce08@163．com