α－葡萄糖苷酶抑制劑專利文獻(xiàn)分析及其中藥源新藥開發(fā)進(jìn)展

姚 虹

(1.上海醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，上海 201318;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬衛(wèi)生學(xué)校，上海 201318)

α－葡萄糖苷酶抑制劑是20世紀(jì)70年代后期研究開發(fā)出來(lái)的一類新型口服降血糖藥物，是近年來(lái)藥物治療糖尿病的研究熱點(diǎn)之一，相關(guān)研究論文逐年增加[1]。其作用機(jī)理是競(jìng)爭(zhēng)性抑制α－葡萄糖苷酶，延緩和阻礙碳水化合物的消化，延遲葡萄糖的吸收，從而降低糖尿病患者餐后血糖濃度，有助于控制糖尿病的發(fā)展及并發(fā)癥的發(fā)生。由于其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，α－葡萄糖苷酶抑制劑已被第3次亞太地區(qū)糖尿病治療藥物指南推薦為降餐后血糖的一線藥物[2]。其作用原理是在腸道內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖苷水解酶，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相應(yīng)減緩。德國(guó)拜耳公司繼阿卡波糖開發(fā)成功后，研制成功了又一α－葡葡糖苷酶抑制劑米格列醇，我國(guó)已有該藥物的原料和制劑生產(chǎn)[3]。新的α－葡萄糖苷酶抑制劑藥物研究主要集中在微生物、天然產(chǎn)物和化學(xué)合成這三方面。專利是進(jìn)入新藥市場(chǎng)化應(yīng)用階段的標(biāo)志之一，是成熟研究成果和即將產(chǎn)業(yè)化產(chǎn)品的技術(shù)保護(hù)手段。本文就中藥源的α－葡萄糖苷酶抑制劑專利文獻(xiàn)綜述如下。

1 我國(guó)α－葡葡糖苷酶抑制劑專利分析

目前，我國(guó)公開α－葡葡糖苷酶抑制劑主題專利約86件(1987－2011)，其中已經(jīng)授權(quán)的 25 件[4－6]。自 2008年至今 5年間相關(guān)專利申請(qǐng)呈爆發(fā)式增加，占專利申請(qǐng)數(shù)量的90%，見圖1。這與近年來(lái)相關(guān)研究論文數(shù)量的趨勢(shì)一致。

已授權(quán)最早關(guān)于α－葡萄糖苷酶抑制劑的專利，是1998年日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社申請(qǐng)的治療高危葡萄糖耐量降低的用途專利[6]。1999年，日本合成化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社在華申請(qǐng)的“豆豉提取物”，該專利授權(quán)后權(quán)利變更為日本保險(xiǎn)食品株式會(huì)社[7]。大理學(xué)院和南京中醫(yī)藥大學(xué)分別申請(qǐng)13件和5件，占全部申請(qǐng)數(shù)量的15.5%和6.0%。主要發(fā)明人為趙昱、巫秀美，發(fā)明項(xiàng)目數(shù)量分別為15件和14件。南京中醫(yī)藥大學(xué)和上海大學(xué)分別獲得3項(xiàng)和2項(xiàng)授權(quán)。

上述公開的α－葡萄糖苷酶抑制劑專利中，除了為生物發(fā)酵、化學(xué)合成(修飾)外，以提取物形式應(yīng)用的來(lái)源于常用中藥及天然產(chǎn)物的有豆豉、紅藻瓊膠、山茱萸、血竭、蠶沙、桑枝、桑白皮、桑葉、白花敗醬、肉桂、蓮、蠶、櫻桃、木蝴蝶、知母、納豆、夏枯草、蕨麻、西藏綠蘿花、地榆、續(xù)斷、常春藤、皂角、厚柏、銀杏、積雪草、甘草、大葉補(bǔ)血草、夜交藤、骨碎補(bǔ)、石見穿、大血藤、天山雪蓮、無(wú)患子、西青果、白樹等。明確的化學(xué)部位或成分有沙或桑枝或桑白皮或桑葉中提取的總生物堿及黃酮類提取物、蠶降糖多肽、針葉櫻桃(ACEROLA)多元酚配糖物、白花敗醬及山茱萸等來(lái)源的莫羅苷、桂皮醛、知母皂苷、續(xù)斷總苷元、春藤皂苷元、齊墩果酸衍生物、葛根素、蒲公英甾醇、夜交藤多糖、蓬子菜總黃酮等[8－21]。

圖1 中國(guó)“α－葡萄糖苷酶抑制劑”主題專利歷年申請(qǐng)數(shù)量

2 中藥源α－葡葡糖苷酶抑制劑新藥研究

根據(jù)作用機(jī)理，現(xiàn)有口服糖尿病用藥一般分為磺酰脲類、格列奈類、雙胍類、餐后血糖控制劑(α－糖苷酶抑制劑)、胰島素增敏劑(噻唑烷二酮類)和中藥降糖藥。其中α－糖苷酶抑制劑在臨床占有1/3份額。中藥是我國(guó)特色的藥物資源，從中藥資源中尋找α－葡萄糖苷酶抑制劑的研究則是我國(guó)新藥研究的特色。阿卡波糖進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)10余年，中藥α－葡葡糖苷酶抑制劑的研究也超過(guò)10年。筆者通過(guò)查閱近30年的相關(guān)研究文獻(xiàn)，綜述了藥用植物中α－葡萄糖苷酶抑制劑及其體內(nèi)外抑制作用評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展，總結(jié)出包括中藥在內(nèi)的含有α－葡萄糖苷酶抑制劑的125種藥用植物，并指出目前的研究工作已經(jīng)進(jìn)入構(gòu)效關(guān)系和機(jī)理研究階段，研究過(guò)程中可以將目前最好的體外篩選模型Caco－2和固定酶模型結(jié)合起來(lái)，真實(shí)地反映樣品對(duì)人小腸α－葡萄糖苷酶的抑制作用，方法簡(jiǎn)便、快捷。

目前，相關(guān)研究均處于篩選和效果確認(rèn)的初級(jí)階段，尚未見到中藥α－葡葡糖苷酶抑制劑新藥進(jìn)入藥品注冊(cè)程序，但有制藥企業(yè)參與的專利值得注意。文獻(xiàn)[16]報(bào)道的是一種典型的“中藥有效部位群”α－葡葡糖苷酶抑制劑，由從桑枝、桑白皮及桑葉中或從蠶沙中提取的總生物堿及黃酮類提取物兒茶素、槲皮素及茶多酚組合而成。該專利于2009年發(fā)生專利權(quán)力轉(zhuǎn)移，受讓方為天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司隆順榕制藥廠。文獻(xiàn)[18]報(bào)道的是山茱萸及其提取物的α－葡葡糖苷酶抑制劑專利，其申請(qǐng)人則直接是成都地奧制藥集團(tuán)。上述2項(xiàng)專利說(shuō)明，這2種中藥源的α－葡葡糖苷酶抑制劑新藥研究工作已經(jīng)進(jìn)入了產(chǎn)品化的研究階段，值得關(guān)注。

“安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控”是新藥研究的基本原則。中藥新藥研究及其產(chǎn)品化過(guò)程中，質(zhì)量穩(wěn)定可控是基礎(chǔ)。阿卡波糖作為α－葡葡糖苷酶抑制劑，其本身化學(xué)結(jié)構(gòu)清楚，作用的靶點(diǎn)和目標(biāo)明確。在中藥α－葡葡糖苷酶抑制劑新藥研究過(guò)程中，目前常采用提取物或有效化學(xué)部位如多糖作為樣品進(jìn)行試驗(yàn)研究，受其樣品本身物質(zhì)基礎(chǔ)的不確定性影響，其研究結(jié)果具有較大的不確定性。如已授權(quán)的中藥提取物α－葡葡糖苷酶抑制劑授權(quán)專利[22]，其樣品的化學(xué)質(zhì)量控制方法未進(jìn)行研究，因此，該提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其穩(wěn)定性是影響該新藥產(chǎn)品化的重要因素。

3 結(jié)語(yǔ)

中藥源α－葡葡糖苷酶抑制劑的研究工作是伴隨著阿卡波糖等化學(xué)口服降糖藥物的應(yīng)用開展的。其研究過(guò)程中或多或少地帶有一般中藥新藥在研究思路和手段上的局限性。這一局限性表現(xiàn)在，有效性評(píng)價(jià)多于安全性評(píng)價(jià)和穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。前者是藥物臨床應(yīng)用的底線，后者是藥物產(chǎn)品化的基礎(chǔ)。因此，在今后的中藥源α－葡葡糖苷酶抑制劑研究中，應(yīng)當(dāng)更加注重藥物產(chǎn)品化的“成藥性”研究。新藥基礎(chǔ)研究為開發(fā)新藥或了解臨床應(yīng)用機(jī)理提供線索和基礎(chǔ)。研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果的客觀綜合評(píng)價(jià)是研究工作的價(jià)值所在，也是新藥“成藥性”的重要判斷依據(jù)。

[1]中國(guó)知網(wǎng).α－葡萄糖苷酶抑制劑[EB/OL].(2012－01－16).http://ww.cnki.net.

[2]康文藝，張 麗，張 倩，等.黃連提取物對(duì)α－葡萄糖苷酶抑制作用研究[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2009，21(6):992 －994，1 014。

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.數(shù)據(jù)查詢－國(guó)產(chǎn)藥品－米格列醇[EB/OL].(2012 － 11 －16).http://www.sfda.gov.cn.

[4]國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局.α－葡萄糖苷酶抑制劑[EB/OL].(2012－01－16).http://www.sipo.gov.cn.

[5]國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索與服務(wù)系統(tǒng).α－葡萄糖苷酶抑制劑[EB/OL].(2012 － 01 －16).http://www.pss－ system.gov.cn.

[6]SOOPAT.葡萄糖苷酶抑制劑[EB/OL].(2012－01－16).http://www.soopat.com.

[7]武田藥品工業(yè)株式會(huì)社.用于治療高危葡萄糖耐量降低的藥劑，中國(guó)專利:98810869.0[P].1998 －12－09.

[8]日本保險(xiǎn)食品株式會(huì)社.α－葡萄糖苷酶抑制劑，中國(guó)專利:99801464.8[P].2000 － 11 － 29.

[9]趙全成.皂角總苷元及刺囊酸在制備α－葡萄糖苷酶抑制劑的藥物中的應(yīng)用，中國(guó)專利:200910067094.3[P].2009－06 －10.

[10]廣東工業(yè)大學(xué).西藏綠蘿花及其提取物在制備糖尿病藥物中的應(yīng)用，中國(guó)專利:200710031638.1[P].2007 －11－23.

[11]南京中醫(yī)藥大學(xué).一種α－葡萄糖苷酶抑制劑——夏枯草提取物及其提取方法，中國(guó)專利:200710131472.0[P].2007 －08 －31.

[12]南京中醫(yī)藥大學(xué).一種α－葡萄糖苷酶抑劑－蕨麻提取物及其提取方法，中國(guó)專利:200710131473.5[P].2007－08－31.

[13]北京北大維信生物科技有限公司.一種來(lái)源于納豆的α－葡萄糖苷酶抑制劑及其制備方法，中國(guó)專利:200710120716.5[P].2007－08－24.

[14]中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所.知母皂苷BⅢ的制備方法及其用途，中國(guó)專利:200710040730.4[P].2007 －05－16.

[15]上海大學(xué).從中藥肉桂中提取α－葡萄糖苷酶抑制劑的方法，中國(guó)專利:200610023280.3[P].2006 －01－12.

[16]明治乳業(yè)株式會(huì)社.α－葡萄糖苷酶活性抑制劑，中國(guó)專利:200480039799.X[P].2004 － 11 －04.

[17]南開大學(xué).具有α－糖苷酶抑制活性的藥物組合物及其用途，中國(guó)專利:200410018677.4[P].2004－02 －23.

[18]上海大學(xué).中藥血竭提取物的制備方法，中國(guó)專利:03151455.3[P].2003－09－29.

[19]成都地奧制藥集團(tuán)有限公司.山茱萸及其提取物在制備α－葡萄糖苷酶抑制劑類藥物中的用途，中國(guó)專利:03135217.0[P].2003－06－17.

[20]中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所.白樹提取物、其制備方法及其組合物與用途，中國(guó)專利:02155523.0[P].2002 －12－05.

[21]南京中醫(yī)藥大學(xué).具有抑制α－葡萄糖苷酶和黃嘌呤氧化酶作用的中藥提取物及制法和用途，中國(guó)專利:201010219609.X[P].2010－07－06.

[22]季 芳，肖國(guó)春，董 莉，等.藥用植物來(lái)源的α－葡萄糖苷酶抑制劑研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志，2010，35(12):1 633－1 640.