不同撤藥速度對(duì)癲癇患者復(fù)發(fā)的影響☆

王凌玲 蘇凌瓔 狄晴 張燕芳 余年

約2／3患者經(jīng)合理抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs，AEDs)治療可控制發(fā)作[1]，發(fā)作控制后患者及其家屬最關(guān)心的即撤藥問(wèn)題。然而癲癇患者如何撤藥，目前尚未定論，各研究方法不一，結(jié)果也不盡相同[2-5]，國(guó)內(nèi)則無(wú)相關(guān)的研究。一般認(rèn)為6個(gè)月內(nèi)撤完藥物是合適的，但延長(zhǎng)癲癇撤藥期是否可降低癲癇的復(fù)發(fā)、改善患者的預(yù)后，本研究通過(guò)觀察達(dá)一定緩解期癲癇患者撤藥至復(fù)發(fā)的時(shí)間、撤藥后不同隨訪時(shí)間點(diǎn)累計(jì)復(fù)發(fā)率等指標(biāo)，探討不同撤藥速度(≤6個(gè)月和＞6個(gè)月)對(duì)癲癇復(fù)發(fā)的影響，從而為臨床指導(dǎo)癲癇患者撤藥提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院就診的癲癇患者，所有患者均行腦電圖、頭顱CT或MRI、肝腎功能等檢查。依照1981年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于癲癇發(fā)作分類診斷標(biāo)準(zhǔn)確定患者的發(fā)作類型。根據(jù)癲癇發(fā)作類型，給予合理AEDs治療，具體藥物不作要求，可以單藥或聯(lián)合藥物治療。采用數(shù)據(jù)庫(kù)登記患者早期和隨訪期間的相關(guān)信息。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①癲癇診斷[6]、分類明確[7]；②至少達(dá)2年無(wú)發(fā)作；③撤藥前腦電圖檢查無(wú)癲癇波樣異常；④能記錄癲癇日記；⑤知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性癥狀性發(fā)作；②發(fā)作次數(shù)難以明確的全面性發(fā)作如失神、肌陣攣、失張力發(fā)作；③部分難治性或良性癲癇綜合征患者，如Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征、BECT等；④有明顯誘發(fā)因素如睡眠剝奪、高熱、長(zhǎng)期酗酒戒斷等引起者；⑤有惡性病變者、有進(jìn)行性或變性疾病者、有嚴(yán)重肝腎等臟器疾病者；⑥妊娠或哺乳婦女；⑦對(duì)既往發(fā)作史不確定者。

1.2 研究方法 采用前瞻性、非隨機(jī)對(duì)照研究，觀察不同撤藥速度對(duì)達(dá)一定緩解期癲癇患者復(fù)發(fā)的影響。

1.2.1 分組 根據(jù)醫(yī)生建議和患者及其家屬的意愿，決定撤藥速度。6個(gè)月或以內(nèi)完成撤藥的癲癇患者納入正常撤藥組，撤藥時(shí)間大多為6個(gè)月，個(gè)別撤藥前服藥劑量少的患者(如撤藥前服德巴金0.5／d)撤藥時(shí)間為3～6個(gè)月；撤藥時(shí)間 ＞6個(gè)月的癲癇患者納入緩慢撤藥組。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①性別；②發(fā)病年齡；③撤藥時(shí)年齡；④發(fā)作類型；⑤病因；⑥初次發(fā)作至末次發(fā)作間隔時(shí)間(年)；⑦腦影像學(xué)(CT／MRI)；⑧撤藥時(shí)機(jī)；⑨癲癇控制前發(fā)作頻率(次／月)；⑩撤藥時(shí)AEDs 單藥或聯(lián)合治療；11○隨訪時(shí)間(年)；12○開始撤藥至復(fù)發(fā)的時(shí)間；13○兩組撤藥患者隨訪期內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)率。

1.2.3 隨訪頻率與時(shí)間 每3個(gè)月通過(guò)門診或電話隨訪收集患者癲癇發(fā)作情況，撤藥后復(fù)發(fā)者隨訪至發(fā)作時(shí)止，未復(fù)發(fā)者至少隨訪2年。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 13.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用(x±s)描述近似服從正態(tài)分布的定量資料；用中位數(shù)(范圍)描述呈偏態(tài)分布的定量資料；均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)；采用生存分析Kaplan-Meier法，比較不同撤藥速度的癲癇患者撤藥至復(fù)發(fā)時(shí)間的差別。假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 癲癇患者基礎(chǔ)資料 本研究共收集76例達(dá)≥2年緩解期撤藥的癲癇患者，其中男40例(52.6%)，平均年齡(18.7±9.2) 歲； 女 36例(47.4%)，平均年齡(19.3± 10.4)歲。初次發(fā)病年齡1～65歲(中位數(shù)12歲)；撤藥年齡 6～67歲(中位數(shù)18歲)；部分性發(fā)作41例(53.9%)，全面性發(fā)作35例(46.1%)；特發(fā)性癲癇 48例(63.2%)，癥狀性或隱源性癲癇28例(36.8%)。正常撤藥組47例(61.8%)，撤藥時(shí)間為3～6個(gè)月；緩慢撤藥組29例(38.2%)，撤藥時(shí)間為7～36個(gè)月。兩組患者基礎(chǔ)資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(詳見表1)。

2.2 不同撤藥速度對(duì)癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)的影響以撤藥后第1次發(fā)作為終點(diǎn)事件，Kaplan-Meier生存函數(shù)曲線顯示，兩組患者撤藥后累積無(wú)發(fā)作率逐漸降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-Rank testχ2＝ 0.019，P ＝ 0.889)(詳見圖 1)。

2.3 不同治療時(shí)機(jī)癲癇患者隨訪 3、6、12、24個(gè)月累計(jì)復(fù)發(fā)率 至隨訪終點(diǎn)，76患者中共有41例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為53.9%；其中分別有8例(10.5%)、18例(23.7%)、32 例(42.1%)、39 例(52.0%)患者于治療后3、6、12、24個(gè)月復(fù)發(fā)。不同隨訪時(shí)間點(diǎn)，兩組復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均 ＜0.05，詳見表2)。

表1 不同撤藥速度癲癇患者基礎(chǔ)資料比較

3 討論

國(guó)外meta分析癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)率相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達(dá)≥2年緩解期癲癇患者撤藥后的復(fù)發(fā)率為 12%～66%[8，9]，本研究以達(dá)≥2年無(wú)發(fā)作后撤藥的兒童及成年患者為觀察對(duì)象，平均隨訪(2.0±1.5)年，至隨訪終點(diǎn)累積復(fù)發(fā)率為53.9%，與國(guó)外學(xué)者研究結(jié)果相符。

圖1 不同撤藥速度對(duì)癲癇患者復(fù)發(fā)的影響

表2 不同撤藥速度癲癇患者復(fù)發(fā)率

Ranganathan 等[2]meta 分析快速(≤3 個(gè)月)和緩慢(＞3個(gè)月)撤藥對(duì)癲癇復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果僅1項(xiàng)針對(duì)兒童患者的研究符合入組標(biāo)準(zhǔn)，并提示兩組患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差別。該研究樣本量較小，尚不能提示最佳撤藥速度。Tennison等[3]通過(guò)前瞻性、隨機(jī)、多中心、雙盲研究，將133例達(dá)2年或4年緩解期后撤藥的癲癇患兒隨機(jī)分入6周內(nèi)撤藥組(70例)和9個(gè)月內(nèi)撤藥組(63例)，自撤藥開始平均隨訪39個(gè)月(11～105個(gè)月)，發(fā)現(xiàn)6周內(nèi)撤藥癲癇復(fù)發(fā)率與9個(gè)月內(nèi)撤藥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＝ 0.38)。 Serra 等[4]研究 57 例兒童癲癇患者 1個(gè)月和6月內(nèi)撤藥對(duì)復(fù)發(fā)率的影響，也沒(méi)有得出有差異的結(jié)論。上述研究均以兒童癲癇患者為觀察對(duì)象，成人癲癇患者撤藥速度研究較少。Altunbasak等[5]前瞻性研究可能影響癲癇撤藥后復(fù)發(fā)的因素，研究對(duì)象包括4～20歲癲癇患者，隨訪2～4年，多因素分析提示撤藥速度是撤藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素之一，撤藥時(shí)間＞5個(gè)月者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較＜5個(gè)月內(nèi)完成撤藥者低(RR＝0.270，95%CI 0.077～0.929)。上述研究方法各異，結(jié)果不一，癲癇患者撤藥速度尚不明確。本研究以兒童及成人癲癇患者為觀察對(duì)象，采用Kaplan-Meier生存分析法，探討不同撤藥速度對(duì)達(dá)至少2年緩解期癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。發(fā)現(xiàn)與6個(gè)月內(nèi)完成撤藥相比，撤藥期＞6個(gè)月對(duì)癲癇撤藥后復(fù)發(fā)率及至復(fù)發(fā)間隔時(shí)間均無(wú)明顯影響。

目前大多數(shù)研究支持達(dá)一定緩解期后撤藥與繼續(xù)服藥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異[10-11]，并且撤藥后復(fù)發(fā)患者重建藥物治療效果不一定差[11]，因此除部分難治性癲癇綜合癥患者外，一般來(lái)說(shuō)，癲癇患者達(dá)≥2年無(wú)發(fā)作且EEG無(wú)癲癇波樣異常，停用AEDs是合理的[12]。雖然最佳撤藥速度尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，但一般不主張快速撤藥[13]，撤藥過(guò)程至少應(yīng)在3個(gè)月以上；對(duì)有撤藥后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素(如癥狀性癲癇、腦電圖癲癇樣波異常等)的患者撤藥速度應(yīng)較慢；如多種藥物聯(lián)合治療，每種藥物撤藥過(guò)程至少為4～8周。本研究的缺陷是小樣本的非隨機(jī)對(duì)照研究，僅分析了停藥時(shí)間對(duì)撤藥后復(fù)發(fā)的影響，對(duì)可能影響撤藥后復(fù)發(fā)的其他因素未全部研究。但研究對(duì)象分組后各臨床特征均衡可比，故可排除其他因素對(duì)研究結(jié)果的影響。本研究可為進(jìn)一步的臨床研究提供參考，有關(guān)癲癇患者撤藥時(shí)機(jī)仍需進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照的中國(guó)癲癇患者的研究，完善國(guó)內(nèi)相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而更好地指導(dǎo)臨床工作。

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