吉西他濱調(diào)整方案治療晚期非小細胞肺癌的II期臨床試驗

繆璐璐 范云 黃志煜 林能明 羅呂宏 余海峰

吉西他濱是一種新型抗代謝藥物，化學名為2′-脫氧-2′,2′-鹽酸雙氟胞苷（dFdC），是一種具有廣譜抗實體瘤活性的脫氧胞苷類似物。自1996年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準美國上市治療進展期及轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）以來，在臨床上該藥已被廣泛應用及研究，吉西他濱聯(lián)合鉑類方案為目前治療晚期NSCLC最常用的一線化療方案[1-3]。吉西他濱與鉑類的兩藥聯(lián)合方案治療NSCLC有效率為28%-54%，毒副反應可耐受[4,5]。在常用的3周方案中，吉西他濱在第1天、第8天應用。為提高患者依從性，本研究嘗試將第8天應用吉西他濱調(diào)整為第5天給藥。調(diào)整方案不僅可以縮短住院治療時間，還可避免大多數(shù)患者因第8天血象降低而使吉西他濱給藥推遲。2007年10月-2009年10月共入組83例未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者進行II期臨床研究，本文旨在對吉西他濱聯(lián)合鉑類調(diào)整方案治療的安全性和療效進行初步評價。

1 資料與方法

1.1 研究對象和納入標準 經(jīng)組織學或細胞學確診的不能手術的初治晚期（IIIb期或IV期）NSCLC，包括手術后復發(fā)患者，至少具有一個可測量的病灶。其它入選標準包括：①未經(jīng)化療或放療；②全身功能狀態(tài)評分（performance status, PS） 為0分-2分；③年齡＞18歲，≤75歲；④預計生存期≥3個月；⑤骨髓造血功能基本正常：外周血白細胞計數(shù)≥3.5×109/L，中性粒細胞絕對值計數(shù)≥1.5×109/L，血紅蛋白≥9.0 g/L，血小板計數(shù)≥100×109/L；⑥肝腎功能：血清轉(zhuǎn)氨酶≤正常值上限的2倍，總膽紅素≤正常值上限的1.5倍，血清肌苷≤正常值上限的1.5倍或血清肌苷清除率≥50 mL/mim。排除標準：①妊娠期及哺乳期婦女；②有癥狀的腦轉(zhuǎn)移；③有其它惡性腫瘤病史，除外皮膚基底細胞癌和子宮頸原位癌；④有嚴重感染或器質(zhì)性疾病的患者。

1.2 治療計劃 采用吉西他濱聯(lián)合順鉑（gemcitabine+cisplatin,GP）方案或吉西他濱聯(lián)合卡鉑（gemcitabine+carboplatin,GC）方案。吉西他濱用法為1,000 mg/m2-1,250 mg/m2，30 min內(nèi)靜脈滴注，第1、第5天各1次；順鉑用法總劑量為75 mg/m2，第1天；或卡鉑，劑量為曲線下面積（area under the curve, AUC）=5 mg（min·mL-1），第1天靜脈滴注。每3周重復，每2個周期評價療效，每例患者至少進行2個周期化療，最多不超過6個周期?；熐俺Ｒ?guī)使用5-羥色胺拮抗劑以預防嘔吐。劑量調(diào)整計劃：每周期治療開始前，中性粒細胞絕對值計數(shù)需≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L，無III度和IV度的非血液學毒性，如果未達到上述標準，下一療程化療延遲，直至達到上述標準；如果延遲治療超過14天仍未達到標準，患者將退出研究。療程第1天化療劑量調(diào)整：如前面治療過程中出現(xiàn)粒細胞減少性發(fā)熱或IV度血小板減少，或出血性的II度、III度血小板減少，吉西他濱劑量調(diào)整為原劑量的75%-90%；順鉑劑量調(diào)整為原劑量的90%；第5天的吉西他濱劑量調(diào)整方案：如中性粒細胞絕對值計數(shù)＜（0.5-0.99）×109/L或血小板計數(shù)＜（50-99）×109/L，吉西他濱劑量調(diào)整為原劑量的75%-90%。如患者需要第3次的劑量調(diào)整，或有大于III度的非血液學毒性（除外嘔吐、疲勞或可逆轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)氨酶升高）將退出研究。

1.3 安全性與療效評價方法 化療期間每周檢查血常規(guī)2次，至化療結束后3周止。每療程化療前均常規(guī)檢查血肝腎功能及電解質(zhì)?；熎陂g記錄各種不良事件的發(fā)生及處理，不良反應分級依據(jù)《WHO抗癌藥物急性及亞急性毒副反應分級標準》評定，分為0級-IV級。療效評價依據(jù)實體腫瘤療效評價標準 ( RECIST 1.1版），分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease, PD）。

1.4 隨訪方式 采用信訪或電話隨訪，隨訪截止時間為2011年4月，生存時間計算方法為從化療開始至死亡或末次隨訪時間。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析，率的比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier法計算生存率，Log-rank檢驗比較生存率差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 2007年10月-2009年10月共入組83例患者，包括男性49例，女性34例。年齡35歲-75歲，中位年齡為56歲；PS 0分-1分70例，2分13例；腺癌44例， 鱗癌21例， 腺鱗癌1例，其它病理類型17例；IIIb期（依據(jù)第七版AJCC肺癌TNM分期標準）30例，IV期53例。治療完成情況：83例患者中采用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療者69例，聯(lián)合卡鉑者14例，共完成346個周期化療，平均每例患者完成4.17個周期。30例IIIb期患者中有21例進行常規(guī)胸部放療。

2.2 近期療效評價 全組患者中CR 1例，PR 30例，客觀有效率為（objective response rate, ORR）為37.3%?？ㄣK組與順鉑組的ORR分別為28.6%（4/14）和39.1%（27/69），兩組差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.95, P=0.66）。

2.3 生存情況 全組患者無進展生存期（progression free survival, PFS）為6.1個月，中位生存期（overall survival,OS）為15.0個月（圖1A），1年與2年生存率分別為57.8%與16.2%。GC組與GP組中位生存時間分別為13.0個月和16.0個月（P=0.79），兩組相比差異無統(tǒng)計學意義（圖1B）。

2.4 不良反應 主要的不良反應為骨髓抑制。III度-IV度白細胞、血紅蛋白、血小板減少發(fā)生率分別為26.5%、10.8%、7.2%。13例患者出現(xiàn)中性粒細胞減少性發(fā)熱，其中7例出現(xiàn)感染，經(jīng)粒細胞集落刺激因子（G-CSF）及抗炎治療后感染控制，無1例發(fā)生敗血癥、感染性休克等嚴重并發(fā)癥。治療期間10例貧血患者需要輸注紅細胞以改善癥狀，3例患者輸注了血小板預防出血，均未出現(xiàn)皮膚、粘膜出血及內(nèi)臟出血。全組患者中6例因血液學毒性調(diào)整劑量。非血液學毒性中胃腸道反應最為明顯，順鉑治療組III度-IV度胃腸道反應為19例（27.5%），明顯高于卡鉑組1例（7.1%）。其它不良反應有轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、腎功能損害、外周神經(jīng)毒性，大多數(shù)為輕度不良反應，對癥治療后恢復正常。全組患者無治療相關死亡。

3 討論

雖然靶向治療在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變的晚期NSCLC患者的一線治療中取得了明確的療效，但對于大多數(shù)晚期NSCLC患者取得組織學標本進行基因突變檢測仍然受限。TORCH研究[6]的結論指出，對于EGFR基因突變狀態(tài)未知的NSCLC患者，一線接受化療患者的生存優(yōu)于一線接受靶向治療患者。而吉西他濱聯(lián)合鉑類是晚期NSCLC一線治療最常用的化療方案[1-3]。吉西他濱與鉑類的作用機制不同，在療效上有協(xié)同作用[7,8]，而主要毒性作用無明顯疊加，兩者聯(lián)合治療晚期NSCLC療效已被國外30多項III期臨床試驗所評估[9]。ECOG 1594研究比較了4個常用的標準一線化療方案的療效，在生存期和有效率方面4個方案相似，而吉西他濱聯(lián)合順鉑在疾病進展時間（time to progression, TTP）和1年生存率方面占有優(yōu)勢[10]。

表 1 吉西他濱聯(lián)合鉑類方案的臨床研究Tab 1 Studies of gemcitabine-platinum combined chemotherapy

圖 1 83例患者總的生存曲線（A）和GP組與GC組的生存期比較（B）Fig 1 The survival curve of all 83 patients（A）and the comparison of overall survival（OS）in GC and GP groups（B）GP: gemcitabine+cisplatin; GC: gemcitabine+carboplatin.

吉西他濱聯(lián)合鉑類的最佳方案尚無統(tǒng)一，在早期關于吉西他濱的I期臨床研究中，常用的治療方案是間隔1周給藥[11]，更短的給藥間隔被認為與血小板減少及發(fā)熱、皮疹、低血壓等特殊的不良反應有關。因此隨后進行的II期臨床研究重點在選擇3周或4周方案及確定劑量、是否與順鉑聯(lián)合等問題上[12,13]。最近也有部分學者重新對吉西他濱的給藥間隔時間進行了相關研究。為提高劑量強度，López等[14]每2周給予吉西他濱2,500 mg/m2，每28天為1周期，共49例IIIb期及IV期患者的客觀有效率為38.4%，但有1例治療相關死亡，2例出現(xiàn)嚴重血管毒性。Parra等[13]將吉西他濱在每21天的第1、4天應用，觀察到在39例患者（34例NSCLC和5例上皮性腫瘤）中聯(lián)合方案可達到有效的劑量強度，認為副反應與每周方案相似。

根據(jù)藥代動力學，吉西他濱（dFdC）進入體內(nèi)后需要在細胞內(nèi)通過脫氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化成為活性形式的二磷酸及三磷酸雙氟胞苷（dFdCDP和dFdCTP），才能抑制DNA合成從而發(fā)揮抗腫瘤作用。30 min靜脈滴注后dFdC半衰期僅為11 min-30 min，很快轉(zhuǎn)變成無活性的代謝產(chǎn)物2,2’-雙氟脫氧胞嘧啶核苷（dFdU），而dFdU的半衰期在8 h-84 h不等。有研究[15]報道長時間暴露于dFdU可影響吉西他濱的代謝過程而增加其相關毒性。本研究組前期進行的吉西他濱調(diào)整方案的藥代動力學研究[16]發(fā)現(xiàn)，第5天給藥的藥代動力學參數(shù)無統(tǒng)計學差異，第5天給藥前吉西他濱代謝產(chǎn)物（dFdU）僅有微量殘留。這為吉西他濱的第1、5天給藥提供了藥理學上的支持。

本研究吉西他濱聯(lián)合鉑類5天調(diào)整方案的主要不良反應為骨髓抑制。22例患者（26.5%）出現(xiàn)III度-IV度的白細胞減少，其中7例出現(xiàn)感染。9例（10.8%）出現(xiàn)III度-IV度貧血，6例（7.25%）出現(xiàn)III度-IV度血小板減少。10例患者接受了紅細胞輸注以改善癥狀，3例患者輸注血小板預防出血。6例因血液學毒性而調(diào)整劑量，無治療相關死亡。與其它研究中每周給藥的標準方案[4,5,17-19]相比，血液學毒性未明顯增加。其它反應如轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、腎功能損害、外周神經(jīng)毒性等多為輕度，均可耐受。

本研究共入組83例患者，其中吉西他濱聯(lián)合順鉑69例，聯(lián)合卡鉑14例。因考慮研究重點為吉西他濱調(diào)整用藥后對不良作用及療效的影響，未對卡鉑與順鉑兩組進行隨機分組。根據(jù)國外文獻報道多選用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療，故本研究對PS評分能耐受的患者盡量選擇順鉑化療，因而造成兩組例數(shù)差異較大。III度-IV度胃腸道反應發(fā)生率順鉑治療組（27.5%）明顯高于卡鉑組（7.1%），可能也與組間例數(shù)差異有關。

文獻[4,5,17-19]報道吉西他濱每周給藥的聯(lián)合方案治療晚期NSCLC的有效率為30%-59%，中位生存時間為8.4個月-15.4個月（表1）。本研究顯示吉西他濱聯(lián)合鉑類5天調(diào)整方案治療晚期NSCLC客觀有效率為37.3%，中位PFS為6.1個月，中位生存時間為15.0個月。同時我們前期進行的II期藥代動力學研究[16]顯示，28例晚期NSCLC患者采用5天調(diào)整方案的總緩解率為33.3%，中位生存時間為13個月，均顯示調(diào)整方案與每周治療方案療效接近。

總之，吉西他濱聯(lián)合鉑類5天調(diào)整方案是一種新的嘗試，研究初步證實了調(diào)整方案一線治療晚期NSCLC療效肯定、耐受性較好，值得進一步開展與標準方案進行對比的隨機對照研究。