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    利拉萘酯乳膏的制備與質(zhì)量控制

    2012-09-14 11:06:16吳亞利
    中國藥業(yè) 2012年23期
    關(guān)鍵詞:本品乳膏軟膏

    吳亞利

    (上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院,上海 200031)

    利拉萘酯(liranaftate)是由日本Tosoh公司和ZenyakuKogyo公司共同研制開發(fā)的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑,結(jié)構(gòu)與托萘酯相似,屬于硫代氨基甲酸類抗淺表皮膚真菌感染藥??拐婢V廣,對包括須發(fā)癬菌在內(nèi)的皮真菌有強(qiáng)大的抗菌活性,藥效比托萘酯大10多倍,對一些致病酵母菌也有很好的活性。該藥毒性小,可口服,不會產(chǎn)生明顯的耐藥性,在用藥過程中不會誘導(dǎo)膽固醇的生物合成[1]。目前國內(nèi)對本品制備的報(bào)道較少。為此,筆者根據(jù)臨床需要研制了利拉萘酯乳膏,用于治療皮膚淺部真菌病,并對此工藝下制備的產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究。

    1 儀器與試驗(yàn)

    1100 型高效液相色譜儀(美國Agilent公司);AB204-N型電子天平(瑞士Mettler公司);DT5-6型離心機(jī)(北京醫(yī)用離心機(jī)廠);HWS-80型恒溫恒濕培養(yǎng)箱(北京中興偉業(yè)儀器有限公司);Agilent 1100液相色譜儀(配備單元泵,VWD檢測器和杭州英普2000工作站)。利拉萘酯(湖南九典制藥有限公司,批號為110203,含量不低于98.5%);利拉萘酯對照品(中國藥品生物制品檢定所,批號為100791-200501);利拉萘酯乳膏(試制,批號分別為 20111201,20111202,20111203,規(guī)格為 20 mg/10 g);乙腈為色譜純,磷酸二氫鉀為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 處方與制備

    處方:利拉萘酯20 g,硬脂酸122 g,單硬脂酸甘油酯32 g,白凡士林 9 g,液體石蠟80 g,十八醇45 g,甘油 150 g,三乙醇胺4 g,尼泊金甲酯 0.4g,純化水加至 1 000 g。

    制備工藝:取處方量的硬酯酸、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、十八醇、液體石蠟置于油相鍋內(nèi),水浴加熱至85℃,使融化。取處方量的利拉萘酯加入油相鍋內(nèi),攪拌至完全溶解,水浴保持25 min。另取處方量的甘油、水置于水相鍋內(nèi),于水浴加熱至60℃。再將三乙醇胺、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯加入水相鍋內(nèi),攪拌至完全溶解,水浴加熱至85℃。先將油相置于乳化鍋內(nèi),恒溫下將水相緩緩加入,迅速攪拌。攪拌至室溫,測定軟膏的含量。灌裝于10克規(guī)格的軟管中,裝量為10 g/支。

    2.2 一般質(zhì)量控制

    性狀:本品為白色乳膏。

    鑒別:采用色譜法鑒別。取本品適量(約相當(dāng)于利拉萘酯5 mg),精密稱定,置10 mL量瓶中,加流動相適量,超聲15 min,加流動相稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取60℃真空干燥至恒重的對照品適量,用流動相溶解并稀釋,制成每1 mL含100 μg的對照溶液。照有關(guān)物質(zhì)測定項(xiàng)下的色譜條件檢查,分別取20 μL進(jìn)樣,供試品溶液色譜中主峰的保留時(shí)間與對照品溶液色譜主峰的保留時(shí)間一致。

    粒度:取適量的供試品,涂成薄層,薄層面積相當(dāng)于蓋玻片面積,共涂3片,照[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅨE]第一法,在50~100倍顯微鏡(型號LEICA S91410)下檢視,樣品的粒度均小于 180 μm,符合規(guī)定。

    裝量:取本品5支,照[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩF]項(xiàng)下方法檢查。結(jié)果見表1。本品的標(biāo)示裝量為10.0 g(<20 g),[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩF]項(xiàng)下規(guī)定,軟膏平均裝量不少于標(biāo)示裝量的93%。測定了3批軟膏的裝量,符合規(guī)定。

    2.3 有關(guān)物質(zhì)檢測

    2.3.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

    照高效液相色譜法[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅤD]試驗(yàn)。色譜柱為 Diamonsil C18柱(250 mm ×4.6 mm,5 μm),流動相為磷酸鹽緩沖溶液(取磷酸二氫鉀2.7g,加水1000 mL溶解,用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)-乙腈(20∶80),檢測波長為281 nm,流速1.0 mL/min,柱溫室溫。理論板數(shù)按利拉萘酯峰計(jì)算應(yīng)不低2 500。利拉萘酯與相鄰峰的分離度符合規(guī)定。

    表1 3批利拉萘酯乳膏裝量檢查結(jié)果(g)

    2.3.2 溶液制備

    取空白軟膏約0.25 g,置10 mL量瓶中,加流動相適量,超聲15 min,再加流動相稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液作為空白輔料溶液。精密稱取本品原料藥50 mg,置100 mL量瓶中,加流動相溶解并稀釋,制成每1 mL含100 μg的溶液,作為對照溶液。精密稱取本品軟膏適量(約相當(dāng)于利拉萘酯5 mg),置10 mL量瓶中,加流動相適量,超聲15 min,再加流動相稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液。

    2.3.3 方法學(xué)考察

    專屬性試驗(yàn):分別取上述溶液各20 μL,按擬定色譜條件測定,記錄色譜圖。結(jié)果顯示,在利拉萘酯主峰和主要雜質(zhì)的出峰位置,空白輔料無信號,不干擾含量測定和有關(guān)物質(zhì)的檢查。

    破壞性試驗(yàn):取本品適量(約相當(dāng)于利拉萘酯5 mg),分置10 mL試管中。于強(qiáng)酸(1 mol/L鹽酸溶液2 mL)、強(qiáng)堿(1 mol/L氫氧化鈉溶液2 mL)、加熱(沸水浴1 h)、光照(紫外光照射24 h)及氧化(30%雙氧水2 mL)等惡劣條件下,對試驗(yàn)樣品進(jìn)行加速破壞。酸、堿破壞的樣品分別用鹽酸和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性后,再分別加流動相至10 mL,超聲15min,搖勻,濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液。氧化、光照及加熱破壞的樣品加流動相10 mL,超聲15 min,搖勻,濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取未經(jīng)破壞的軟膏色譜圖,作為對照色譜圖。照擬訂色譜條件試驗(yàn),分別進(jìn)樣20 μL,記錄色譜圖,見圖1。由試驗(yàn)可知,本品在紫外光照、強(qiáng)酸條件破壞不明顯,而在堿、熱、氧化條件下均有破壞,各破壞產(chǎn)物峰與主峰能完全分離,擬訂的色譜條件可用于本品有關(guān)物質(zhì)檢查。

    定量限和最小檢測限:取利拉萘酯對照品10.21 mg,用流動相逐步稀釋,依法依法進(jìn)樣20 μL,記錄色譜,至利拉萘酯主峰峰高約為噪音的3倍時(shí),計(jì)算出最低檢出限為2.6 ng。至利拉萘酯主峰峰高約為噪音的10倍時(shí),計(jì)算出定量限為7.6 ng。

    2.3.4 樣品有關(guān)物質(zhì)檢查

    稱取本品約15 g,加流動相溶解并稀釋至50 mL,濾過,取濾液5 mL用流動相稀釋至50 mL,作為供試品溶液。精密量取供試品溶液1 mL,加流動相稀釋至100 mL,作為對照溶液。照2.3.1項(xiàng)下方法,取對照溶液20 μL注入液相色譜儀,調(diào)節(jié)儀器靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%~25%,再取供試品溶液和自身對照溶液各20 μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜至主峰保留時(shí)間的2倍,分別計(jì)算最大單一雜質(zhì)峰含量及各雜質(zhì)峰總和的含量。3批樣品中有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果見表2。結(jié)果表明,本品3批樣品總有關(guān)物質(zhì)均小于1.0%,單個(gè)最大雜質(zhì)均小于0.5%。

    圖1 利拉萘酯乳膏高效液相色譜圖

    表2 3批樣品有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果(%)

    2.4 含量測定

    2.4.1 色譜條件

    由于本品輔料多,且有關(guān)物質(zhì)采用液相法測定,擬采用有關(guān)物質(zhì)測定色譜條件進(jìn)行含量測定方法學(xué)驗(yàn)證。

    2.4.2 方法學(xué)考察

    線性關(guān)系考察:精密稱取利拉萘酯對照品9.63 mg,置25 mL容量瓶中,加流動相使溶解并稀釋至刻度,搖勻,再精密量取該溶液 1.0,2.0,3.0,4.0,5.0 mL,分別置 10 mL 容量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,得標(biāo)準(zhǔn)系列溶液,各取標(biāo)準(zhǔn)系列溶液20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜,以峰面積(A)對質(zhì)量濃度(C)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程為 C=4.45×10-7A -0.297(r=0.999 8)。結(jié)果表明,利拉萘酯質(zhì)量濃度在38.52~192.6 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)鍵良好。

    精密度試驗(yàn):取質(zhì)量濃度為115.56 μg/mL的利拉萘酯對照品溶液,連續(xù)進(jìn)樣6次,按擬訂的色譜條件測定。結(jié)果峰面積的RSD=0.68%(n=6),表明方法精密度良好。

    加樣回收試驗(yàn):取60℃真空干燥至恒重的利拉萘酯對照品和空白軟膏適量,精密稱定,照軟膏規(guī)格(利拉萘酯20 mg/g)按80%,100%和120%的比例配制成模擬軟膏,各分別稱取3份。置10 mL量瓶中,加適量流動相,超聲15 min,再加流動相稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續(xù)濾液2.0 mL至10 mL量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。另取60℃真空干燥至恒重的利拉萘酯對照品適量,用流動相溶解并稀釋成每1 mL含100 μg的對照溶液。取20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按含量測定項(xiàng)下方法測定含量,計(jì)算回收率。結(jié)果見表3。

    表3 加樣回收試驗(yàn)結(jié)果

    2.4.3 樣品含量測定

    精密稱取本品適量(約相當(dāng)于利拉萘酯5 mg),置10 mL量瓶中,加流動相,超聲15 min,再加流動相稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密吸取續(xù)濾液2 mL置10 mL量瓶中,加流動相稀釋至刻度。另取60℃真空干燥至恒重的利拉萘酯對照品適量,精密稱定,用流動相溶解并稀釋成每1 mL中約含100 μg的溶液,作為對照品溶液。分別取對照品溶液與供試品溶液各20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,量取利拉萘酯峰的峰面積。用外標(biāo)法計(jì)算利拉萘酯的含量,結(jié)果見表4。結(jié)果表明,3批軟膏中利拉萘酯含量范圍為 99.81% ~103.09%;RSD均小于 2.0%,說明用本法測定軟膏中利拉萘酯含量,其方法精密度能夠滿足定量要求,可以作為含量測定的方法。

    表4 樣品含量測定結(jié)果

    2.5 皮膚刺激試驗(yàn)[2]

    采用人體貼敷法,分別在手臂、面部及背部皮膚上涂搽,并取另側(cè)皮膚相對位置進(jìn)行乳膏基質(zhì)對照試驗(yàn),涂樣量均為1 g,24 h后觀察。結(jié)果兩側(cè)皮膚均未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng),且無刺激感。

    2.6 穩(wěn)定性試驗(yàn)[3]

    離心試驗(yàn):取樣品10 g,置玻璃離心管中,以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心30 min,結(jié)果乳膏未見分層現(xiàn)象。

    耐熱、耐寒試驗(yàn):取本品10 g,裝于密閉小瓶中,分別置55℃恒溫水浴箱中恒溫6 h、置冰箱(-12℃)中放置24 h。結(jié)果乳膏均未見分層現(xiàn)象。

    影響因素試驗(yàn):取一批樣品,試驗(yàn)前全部除去包裝,將乳膏置玻璃平皿中,暴露于強(qiáng)光(4 500 lx)、高溫(40℃)、低溫(4℃)、高濕(RH 92.5%)的環(huán)境下試驗(yàn),分別于第5,10天取樣供檢測,與0天作比較。結(jié)果見表5??芍刘ボ浉嘣诠庹?、高溫、低溫及高濕等試驗(yàn)環(huán)境中均穩(wěn)定,含量均無明顯改變,HPLC法檢查未發(fā)現(xiàn)新的雜質(zhì)峰,利拉萘酯的峰面積比也未下降;除在高濕條件下體積略有增大和高溫條件下除體積略有減小外(由于完全暴露在試驗(yàn)環(huán)境中,此變化為吸水或失水過程,屬物理改變),其余均無明顯改變。提示本品應(yīng)置陰涼干燥處保存。

    表5 樣品穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)結(jié)果(批號20111201)

    3 討論

    參考日本Torii公司上市制劑Zefnart?[4],每g含20 mg利拉萘酯的規(guī)格,制訂本品每g含利拉萘酯2%??紤]到本品為治療真菌感染的外用制劑,故將本品制成O/W型軟膏,使基質(zhì)中藥物的釋放和穿透皮膚較其他類型基質(zhì)快,且無油膩性、易用水洗除。

    在選擇液相色譜條件時(shí),由于輔料多,且極性差異大,流動相不同,可能導(dǎo)致輔料等干擾主成分的測定。經(jīng)過試驗(yàn),最終選擇以磷酸鹽緩沖溶液(取磷酸二氫鉀2.7 g,加水1 000 mL溶解,用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)-乙腈(20∶80)為流動相時(shí),利拉萘酯能在較合適的時(shí)間出峰,而且能消除輔料對測定的干擾;乙腈對乳膏樣品中的利拉萘酯溶解性較好,采用流動相直接稀釋樣品,操作簡便。本法準(zhǔn)確度和精密度高,穩(wěn)定性好,可用于控制利拉萘酯乳膏的含量。

    [1]鐘 倩.角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑抗真菌藥利拉萘酯[J].國外醫(yī)藥:合成藥、生化藥、制劑分冊,2001,22(3):190.

    [2]張軍霞,仲 平,盧來春.克林霉素磷酸酯乳膏的制備與質(zhì)量控制[J].中國藥房,2010,21(21):1 979 - 1 981.

    [3]匡長春,歐陽京,王志朝,等.替硝唑乳膏的制備及質(zhì)量控制[J].中國藥業(yè),2011,20(4):51 -52.

    [4]日本病院藥劑師會醫(yī).藥品インタビュ一フォ一ム[EB/OL].日本:日本病院藥劑師會醫(yī),2010[20120315].http://www.shijieyaofang.com/upload/product/2011112121260426.PDF

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