因癥停用宮內(nèi)節(jié)育器婦女子宮內(nèi)膜細(xì)胞狀態(tài)313例分析

梁莉萍 劉文霞 鄒龍梅 李京玲

1.深圳市龍崗區(qū)坂田街道計(jì)劃生育服務(wù)中心，廣東深圳 518129；2.深圳中學(xué)高21班，廣東深圳 518000

宮內(nèi)節(jié)育器（intrauterine devices，IUD）是我國(guó)婦女最常采用的長(zhǎng)效避孕方法，但放置IUD的婦女常出現(xiàn)不同程度的副反應(yīng)，如子宮異常出血、白帶異常、痛經(jīng)或腰腹痛等，有些是放置初期出現(xiàn)明顯癥狀，有些是放置一段時(shí)間以后出現(xiàn)相關(guān)癥狀[1]。其中以子宮異常出血發(fā)生率最高[2]，各家報(bào)道不一，本文隨訪統(tǒng)計(jì)約為30%。放置后因?yàn)楦狈磻?yīng)要求停用IUD一直以來(lái)是困擾臨床的一個(gè)不容忽視的問(wèn)題。本文應(yīng)用子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢測(cè)的方法了解停用IUD婦女的子宮內(nèi)膜狀態(tài)，分析不同副反應(yīng)的可能原因，為科學(xué)地解釋IUD避孕的負(fù)面影響提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料由深圳市三個(gè)計(jì)生中心提供，選擇2010年7月～2012年4月因癥要求停用IUD婦女 313例，選擇同時(shí)期無(wú)癥狀停用IUD婦女287例（計(jì)劃妊娠、離異、節(jié)育器到期或無(wú)癥狀移位、絕經(jīng)等）作為對(duì)照。停用年齡21～54歲，放置IUD時(shí)間為3個(gè)月～21年，排除子宮肌瘤，經(jīng)同意采取子宮內(nèi)膜樣本。癥狀包括子宮異常出血（月經(jīng)增多、不規(guī)則、淋漓不盡、經(jīng)前后點(diǎn)滴出血）、白帶異常（白帶多、異味、膿性、水性、血性白帶）、痛經(jīng)或腰腹痛、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)（除外絕經(jīng)期），其中多重癥狀者43例。所有對(duì)象在檢查前3個(gè)月未行宮腔操作，未服用任何內(nèi)分泌激素及抗前列腺素類消炎、鎮(zhèn)痛制劑。檢查時(shí)間基本選擇在月經(jīng)干凈1～10 d。兩組平均年齡、人流史、分娩史及子宮內(nèi)膜疾病高危因素情況比較見(jiàn)表1，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。高危因素主要是肥胖[體重指數(shù)（body mass index， BMI）=體重/身高2，以 BMI﹥25為肥胖][1]，其他有高血壓、初潮早、絕經(jīng)遲、糖尿病等。依據(jù)資料中IUD類型及IUD放置時(shí)間等暴露因素，應(yīng)用隊(duì)列研究方法，分組比較子宮內(nèi)膜細(xì)胞狀態(tài)的差異。

表1 因癥停用組與無(wú)癥停用組一般情況比較[n（%）]

1.2 方法

應(yīng)用子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器（北京賽普九洲科技發(fā)展有限公司研制的SAP-Ι型），在取出IUD時(shí)，經(jīng)同意采取子宮內(nèi)膜脫落組織制片，集中寄往北京大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科宮腔細(xì)胞學(xué)檢測(cè)中心，標(biāo)本由該中心專業(yè)醫(yī)生行常規(guī)行巴氏染色后由病理學(xué)專業(yè)人員獨(dú)立閱片，發(fā)送診斷報(bào)告。

1.3 子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷分類[3]

未見(jiàn)上皮內(nèi)病變和惡性細(xì)胞（增殖期內(nèi)膜細(xì)胞、分泌期內(nèi)膜細(xì)胞、增殖期夾雜分泌期內(nèi)膜細(xì)胞、萎縮期內(nèi)膜細(xì)胞）；良性增生性改變（包括單純型增生、復(fù)雜型增生、子宮內(nèi)膜息肉、內(nèi)膜反應(yīng)性增生）；子宮內(nèi)膜非典型增生性改變；子宮內(nèi)膜癌（包括子宮內(nèi)膜樣腺癌、黏液性腺癌、漿液性乳頭狀腺癌、透明細(xì)胞癌）。子宮內(nèi)膜狀態(tài)異常診斷：內(nèi)膜良性增生性改變，內(nèi)膜非典型增生性改變，內(nèi)膜與月經(jīng)周期不同步（統(tǒng)計(jì)全部病例）。

1.4 隨訪

術(shù)后隨訪3個(gè)月，癥狀不緩解及非典型增生性改變?nèi)巳簭?fù)查子宮內(nèi)膜脫落細(xì)胞，同時(shí)診斷性刮宮組織學(xué)病檢，必要時(shí)宮腔鏡檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 17.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果

子宮內(nèi)膜未見(jiàn)上皮內(nèi)異常改變428例，良性增生性改變129例，非典型增生性改變43例，未見(jiàn)癌性改變。其中增殖期內(nèi)膜366例，分泌期內(nèi)膜177例，增殖期夾雜分泌期內(nèi)膜48例，萎縮期內(nèi)膜7例。結(jié)合取器時(shí)月經(jīng)周期，內(nèi)膜與月經(jīng)周期不同步188例，因癥人群102例。癥狀不緩解及非典型增生性改變?nèi)巳?個(gè)月后復(fù)查，17例報(bào)告非典型增生性改變，9例報(bào)告良性增生性改變，21例報(bào)告未見(jiàn)異常；17例非典型增生性改變?nèi)巳涸\刮組織病理檢查，單純性增生1例，子宮內(nèi)膜息肉2例，宮腔鏡宮腔粘連1例，增殖期夾雜分泌期內(nèi)膜5例。

2.2 不同癥狀停用IUD人群與無(wú)癥狀停用IUD人群子宮內(nèi)膜病變情況比較

各種癥狀按人次統(tǒng)計(jì)，月經(jīng)多或淋漓及月經(jīng)少或稀發(fā)人群內(nèi)膜與月經(jīng)周期不同步的發(fā)生率明顯高于無(wú)癥狀人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；月經(jīng)多或淋漓及痛經(jīng)及白帶異常人群良性增生性改變的發(fā)生率明顯高于無(wú)癥狀人群，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）；4 種癥狀人群非典型增生性改變發(fā)生率明顯高于無(wú)癥狀人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 不同癥狀停用宮內(nèi)節(jié)育器人群與無(wú)癥狀停用IUD人群子宮內(nèi)膜病變情況比較[n（%）]

2.3 因癥停用人群不同IUD類型子宮內(nèi)膜細(xì)胞狀態(tài)比較

各種IUD類型兩兩對(duì)比，吉妮致美IUD內(nèi)膜與月經(jīng)周期不同步的發(fā)生率明顯高于其他IUD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05、0.01）；母體樂(lè)IUD良性增生改變的發(fā)生率明顯高于活性γIUD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余IUD類型比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 因癥停用人群IUD帶器時(shí)間與子宮內(nèi)膜細(xì)胞狀態(tài)之間關(guān)系

IUD放置時(shí)間1～5年人群與＜1年及＞5年的人群對(duì)比，內(nèi)膜與月經(jīng)周期不同步的發(fā)生率高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）；IUD 放置時(shí)間＜1年的人群與 1～5年人群對(duì)比，非典型增生性改變的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），其余發(fā)生率兩兩對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

IUD作為一種主要的長(zhǎng)效避孕措施臨床應(yīng)用30余年，不斷有文獻(xiàn)報(bào)道IUD對(duì)子宮內(nèi)膜狀態(tài)的影響[4]，采取子宮內(nèi)膜的方法均為診刮，臨床上大多患者不愿接受，不可作為常規(guī)篩查手段大面積應(yīng)用。近年子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器的出現(xiàn)和子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢測(cè)被臨床應(yīng)用于子宮內(nèi)膜疾病的篩查[5]，應(yīng)用細(xì)胞學(xué)方法研究IUD對(duì)子宮內(nèi)膜的影響的文獻(xiàn)尚未見(jiàn)報(bào)道。

表3 因癥停用宮內(nèi)節(jié)育器人群不同宮內(nèi)節(jié)育器類型子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)比較[n（%）]

表4 因癥停用人群宮內(nèi)節(jié)育器帶器時(shí)間與子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)狀態(tài)之間關(guān)系比較[n（%）]

正常情況下，子宮腔前后兩壁相貼，放置在宮腔的IUD由前后宮壁相夾，子宮內(nèi)膜病變分為接觸區(qū)、移行區(qū)、遠(yuǎn)離區(qū)。惰性支架引起無(wú)菌性炎癥，一般很輕，銅臂接觸區(qū)病變明顯，約有50%的婦女銅臂接觸區(qū)上皮脫落形成多發(fā)性糜爛，移行區(qū)炎癥、水腫、充血，遠(yuǎn)離區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[6]。子宮內(nèi)膜機(jī)械性受壓，異物的不容受，內(nèi)膜及血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，釋放大量前列腺素、纖溶酶原激活因子、緩激肽等物質(zhì)，引起子宮內(nèi)膜異常出血，表現(xiàn)為月經(jīng)增多、不規(guī)則、經(jīng)間淋漓出血、經(jīng)前后點(diǎn)滴出血、血性白帶等。IUD大小形狀與宮腔不適應(yīng)、或者IUD成為宮內(nèi)積血排除的機(jī)械障礙、內(nèi)膜細(xì)胞炎癥感染、排異反應(yīng)等可引起腰背、下腹疼痛。發(fā)生在放置IUD后半年內(nèi)以排異反應(yīng)為主，本文占因癥停用人群的50%以上。子宮內(nèi)膜在雌、孕激素的調(diào)節(jié)影響下，出現(xiàn)增殖和分化，然后處于容受性狀態(tài)。排卵前子宮內(nèi)膜容受性差，排異反應(yīng)明顯，在放置IUD初3～6個(gè)月的適應(yīng)過(guò)程中，易出現(xiàn)月經(jīng)異常情況。還有不少病例的副反應(yīng)繼發(fā)于放置 IUD多年后或絕經(jīng)后，估計(jì)與節(jié)育器移位、子宮萎縮，IUD進(jìn)一步壓迫損傷子宮內(nèi)膜有關(guān)。本文月經(jīng)多或淋漓不凈人群良性增生性改變及非典型增生性改變發(fā)生率明顯高于無(wú)癥停用人群（P＜0.01）。癥狀不緩解及非典型增生性改變?nèi)巳弘S訪3個(gè)月后復(fù)查，17例報(bào)告非典型增生性改變，經(jīng)診刮送檢，單純性增生1例，子宮內(nèi)膜息肉2例。增殖期夾雜分泌期內(nèi)膜5例。非典型增生性改變的臨床符合率低，分析原因，可能是多方面的。一方面巴氏染色片薄、背景亂、宮頸表皮細(xì)胞污染，影響閱片質(zhì)量；另一方面，IUD銅臂接觸區(qū)個(gè)別覆蓋上皮細(xì)胞核腫大、染色質(zhì)豐富，核仁明顯[4]，容易判斷為非典型增生性改變的細(xì)胞。

本文術(shù)后隨訪3個(gè)月，取出IUD后白帶異常、痛經(jīng)或腰腹痛癥狀基本緩解，大部分子宮異常出血癥狀緩解，月經(jīng)稀發(fā)癥狀無(wú)明顯緩解，宮腔鏡宮腔粘連1例，說(shuō)明IUD對(duì)子宮內(nèi)膜的機(jī)械性損傷可以很快得到修復(fù)，估計(jì)放置IUD后副反應(yīng)主要是子宮內(nèi)膜的排異反應(yīng)引起。有小部分病例無(wú)明顯緩解，基本是些月經(jīng)不規(guī)則、月經(jīng)少量稀發(fā)的病例，可能與IUD影響機(jī)體女性激素內(nèi)分泌或子宮內(nèi)膜細(xì)胞因子的分泌活動(dòng)有關(guān)。釋放的銅離子被子宮內(nèi)膜吸收后，改變了內(nèi)膜酶系統(tǒng)活性從而使細(xì)胞代謝和子宮內(nèi)膜分泌功能受到嚴(yán)重的影響，干擾著床[7]。正常月經(jīng)是子宮內(nèi)膜程序化細(xì)胞死亡后形成的，與子宮內(nèi)膜壞死不同，是一種主動(dòng)的生理過(guò)程，它發(fā)生在增生早期、分泌晚期、月經(jīng)期[4]，宮內(nèi)節(jié)育器可使垂體前葉中促黃體生成激素儲(chǔ)存量增多，從而使子宮內(nèi)膜的成熟失去同步化[8]。本文因癥人群子宮內(nèi)膜與月經(jīng)周期不同步127例，基本上是子宮異常出血病例，與無(wú)癥人群對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。時(shí)相不同步分泌期內(nèi)膜出血估計(jì)與IUD影響丘腦-垂體-卵巢軸有關(guān)，引起子宮內(nèi)膜細(xì)胞程序化細(xì)胞死亡，導(dǎo)致月經(jīng)不規(guī)則、月經(jīng)頻發(fā)。時(shí)相不同步增殖期子宮內(nèi)膜出血，可能與子宮內(nèi)膜細(xì)胞受刺激而壞死脫落有關(guān)，引起月經(jīng)淋漓。子宮內(nèi)膜時(shí)相不同步的發(fā)生與IUD類型有一定關(guān)系，以含銅IUD明顯，如因癥人群吉妮致美IUD發(fā)生率高，但病例較少，有待進(jìn)一步研究。在IUD帶器時(shí)間方面，內(nèi)膜時(shí)相不同步的發(fā)生以≥1年但≤5年的人群最高，估計(jì)與含銅IUD穩(wěn)定地影響下丘腦-垂體-卵巢軸有關(guān)，其機(jī)制尚不清楚。絕經(jīng)后卵巢的分泌激素并不完全停止，長(zhǎng)時(shí)間的積累刺激，內(nèi)膜可以出現(xiàn)增生反應(yīng)，本文部分絕經(jīng)后病例出現(xiàn)內(nèi)膜增生改變。本文也有部分無(wú)副反應(yīng)病例出現(xiàn)內(nèi)膜時(shí)相不同步現(xiàn)象，說(shuō)明子宮內(nèi)膜與月經(jīng)周期不同步并不一定出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常出血。因此，IUD引起的一系列副反應(yīng)是多方面因素造成的，如IUD的機(jī)械性刺激、異物反應(yīng)、銅離子損傷內(nèi)膜細(xì)胞和IUD影響下丘腦-垂體-卵巢軸內(nèi)分泌或子宮內(nèi)膜細(xì)胞因子的分泌活動(dòng)等因素，在放置后的不同時(shí)間，以某種因素為主。

放置IUD后子宮異常出血等副反應(yīng)人群常伴有子宮內(nèi)膜與月經(jīng)周期不同步、良性增生及非典型增生性改變，初期1年內(nèi)與IUD異物刺激宮壁有直接關(guān)系，適應(yīng)一段時(shí)間后，IUD可影響下丘腦-垂體-卵巢軸內(nèi)分泌或子宮內(nèi)膜細(xì)胞因子的分泌活動(dòng)，使得子宮內(nèi)膜時(shí)相不同步，月經(jīng)周期縮短或不規(guī)則。放置IUD時(shí)選擇合適的IUD類型及大小，定期檢查，適時(shí)取出可減輕或避免一些不適反應(yīng)。本文建議在放置IUD前子宮內(nèi)膜取樣檢測(cè)了解子宮內(nèi)膜狀態(tài)，選擇一個(gè)較好的時(shí)間段放置IUD，以降低帶器后副反應(yīng)的發(fā)生率。IUD影響下，子宮內(nèi)膜細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)的觀察有待進(jìn)一步積累，在我國(guó)子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷系統(tǒng)中，有必要補(bǔ)充和完善 IUD子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

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