吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱方案一線治療中國晚期非小細胞肺癌患者的多中心回顧性研究

虞永峰 張力 任志生 趙九軍 李鐘瑞 陸舜

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因[1]。由于40%-50%的NSCLC患者確診時已屬晚期，化療是目前針對晚期NSCLC的延長生存期的主要手段。

目前標(biāo)準的一線化療方案為含鉑兩藥聯(lián)合化療[2-4]。ECOG1594[5]顯示三代藥物聯(lián)合鉑類相比在有效率和生存率方面均未見差異。盡管含鉑方案目前成為一線治療的標(biāo)準方案，由于鉑類藥物在腎臟、胃腸道、耳、血液學(xué)等方面的毒性反應(yīng)，成為臨床醫(yī)生在用藥過程中特別需要關(guān)注的問題。因此研究人員試圖通過其它有效藥物的組合來達到同含鉑方案治療相同或相近的效果。非鉑方案試圖降低含鉑藥物所帶來的胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性等不良反應(yīng)，且非鉑方案的組合多選擇兩種毒性反應(yīng)不同的藥物。吉西他濱+長春瑞濱（GN方案）是目前臨床試驗中常用的非鉑方案。大型III期臨床試驗[6,7]顯示，GN方案在一線晚期NSCLC方面其有效率約為25%-41%，與含鉑兩藥方案相比在有效率和生存期方面無明顯差異，但毒性反應(yīng)明顯降低。與單藥方案相比則提高了有效率和生存時間。因此，GN方案是一種比較理想的化療組合，特別是近年來關(guān)于ERCC1等分子標(biāo)志物研究進展表明，ERCC1表達陽性的患者不能從含鉑方案中獲益，因此，基于ERCC1等分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的非鉑方案特別是GN方案的組合便成為較好的選擇。

本研究回顧性收集國內(nèi)多家醫(yī)院既往采用GN方案治療晚期NSCLC治療的相關(guān)數(shù)據(jù)，試圖探討國內(nèi)GN方案一線治療晚期NSCLC的療效及安全性，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2004年1月1日-2010年6月30日在國內(nèi)5家醫(yī)院就診的具有完整隨訪資料的IIIb期和IV期晚期NSCLC患者。一線治療中共67例患者使用了GN方案，患者一般特征見表1。

1.2 治療方法 使用吉西他濱（商品名：澤菲）+長春瑞濱（商品名：蓋諾）（江蘇豪森藥業(yè)生產(chǎn)）聯(lián)合方案化療。吉西他濱1,000 mg/m2-1,250 mg/m2靜脈滴注30 min，長春瑞濱25 mg/m2靜脈滴注15 min-20 min。每21 d-28 d為1個周期。兩組均不使用預(yù)防性升白細胞治療。治療期間根據(jù)需要使用粒細胞集落刺激因子、白介素11、止吐、抗感染等對癥支持治療。

1.3 療效及毒性反應(yīng)評定標(biāo)準 根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）評價近期療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease, PD）?？陀^有效率（objective response rate, ORR）＝（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。疾病控制率（disease control rate, DCR）＝（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、B超及CT，每2個化療周期或臨床考慮疾病進展時評價療效。

1.4 RRM1與ERCC1檢測 67例患者中，52例患者進行了RRM1與ERCC1檢測，用山羊抗人多克隆RRM1抗體及小鼠抗人單克隆ERCC1抗體進行免疫組化實驗。各醫(yī)院檢測方法及結(jié)果判讀由本院病理科醫(yī)師完成。檢測結(jié)果均為ERCC1陽性、RRM1陰性。

1.5 隨訪和生存分析 隨訪由各家醫(yī)院采用門診或電話方式，末次隨訪時間為2011年9月1日?？偵嫫冢╫verall survival, OS）定義為患者自首次治療起至患者死亡或末次隨訪的時間。無進展生存期（progression free survival,PFS）定義為患者自GN方案治療開始至明確為PD的時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，應(yīng)用Kaplan-Meier法進行生存分析，對影響患者療效的年齡、性別、分期、病理類型等因素進行Cox多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 67例患者均可評價療效，所有患者均完成至少1個周期的治療，中位治療周期數(shù)為3（范圍1-6），所有患者均可評價療效，其中CR 1例，PR 22例，SD 28例，PD 16例，ORR為34.3%，DCR為76.1%。

2.2 PFS和OS 中位隨訪時間為26.8個月。67例患者獲得了完整的PFS時間，64例患者獲得了OS時間，其中3例患者失訪。所有患者的中位PFS時間為5.5個月（圖1），64例完整隨訪的患者的中位OS時間為22.1個月（圖2）。

2.3 影響患者PFS的單因素分析及總生存期的多因素分析無論患者性別、年齡、分期、病理類型、吸煙狀況等均顯示PFS無統(tǒng)計學(xué)差異，但體能狀況（performance state,PS）評分為0分-1分的患者PFS明顯好于PS評分為2分的患者（P=0.035）（圖3）。對于明確ERCC1(+)/RRM1(-)的患者的PFS時間長于未進行相關(guān)檢測的患者，具有統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。共43例患者在一線治療進展后進行了二線治療，43例患者中化療患者22例（含鉑兩藥方案8例，單藥方案14例），靶向治療21例（厄洛替尼9例，吉非替尼12例）。對影響患者生存期的因素分析顯示，PS評分與是否進行后續(xù)治療可影響患者預(yù)后，PS評分差和未進行后續(xù)治療是影響患者生存期的不良因素（表2）。

2.4 不良反應(yīng) 多數(shù)患者的毒副反應(yīng)為I度-II度，發(fā)生III度-IV度不良反應(yīng)的患者比例較低，其中，厭食、靜脈炎和惡心嘔吐發(fā)生比例相對較高。未發(fā)生因毒副反應(yīng)停藥的患者。血液學(xué)毒性方面，中性粒細胞降低較為常見，其中I度-II度發(fā)生比例為29.8%，15例患者發(fā)生了I度-II度血小板降低。其它不良反應(yīng)均在可控制范圍內(nèi)（表3）。

表1 患者的一般特征及PFS單因素分析Tab 1 Demographic characteristics and the univariate analysis of PFS of the patients

3 討論

本研究通過回顧性分析國內(nèi)多家醫(yī)院的GN方案一線治療療效顯示，其ORR達34.3%，DCR達76.1%，中位PFS為5.5個月，且毒副反應(yīng)相對較輕。

吉西他濱是鹽酸吉西他濱為核苷同系物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥[8]。主要殺傷處于S期（DNA合成）的細胞，同時也阻斷細胞增殖由G1期向S期過渡的進程，單藥療效19%-27%，長春瑞濱主要作用于G2期和有絲分裂（M）期，抑制微管聚合，使分裂細胞不能形成紡錘體，單藥有效率14%-33%[9]。兩藥聯(lián)合在理論上能夠起到協(xié)同作用。Gridelli[6]進行的一項隨機臨床試驗共入組501例患者，一組為GN方案，另外一組為NP或GP方案，結(jié)果顯示，兩組中位進展時間及中位OS均未見明顯差異。Kuzur等[10]研究顯示，GN方案較單藥吉西他濱、紫杉醇療效有所提高。本研究的結(jié)果無論在療效還是在毒副反應(yīng)方面均與既往研究相近。

個體化化療是當(dāng)前臨床研究的熱點，針對不同的耐藥基因的檢測可以更好地針對性使用化療藥物，提高化療療效的同時避免毒副反應(yīng)的產(chǎn)生。ERCC1和RRM1是DNA修復(fù)基因。ERCC1定位于19號染色體上，是核苷酸剪切修復(fù)家族中的一個重要成員，編碼297個氨基酸的蛋白，與XPF形成異源二聚體， 在DNA單鏈受損處發(fā)揮功能[11]。RRM1是核苷酸還原酶調(diào)節(jié)M1亞單位，當(dāng)ERCC1與XPD、XPG、XPA等修復(fù)基因?qū)NA鏈中受損的部分切除后，DNA鏈上留下的空缺就由RRM1提供的核苷酸來填補[12]。ERCC1被認為與順鉑耐藥有關(guān)，RRM1與吉西他濱的代謝相關(guān)。有研究[12,13]表明，在晚期NSCLC患者中RRM1低表達者的中位OS明顯長于高表達者。Simon[14]及Olaussen[15]報道ERCC1高表達者的術(shù)后中位生存期明顯長于低表達者。但在晚期NSCLC患者，ERCC1高表達往往導(dǎo)致癌細胞對鉑類制劑耐藥，使化療失敗。本研究中納入的52例患者均為RRM1陰性、ERCC1陽性的患者采用GN方案治療，既避免了含鉑方案的耐藥，同時RRM1陰性顯示吉西他濱的療效較好。單因素分析發(fā)現(xiàn)，檢測了RRM1和ERCC1的患者，其PFS較未行檢測的患者有延長趨勢（P=0.058），對影響OS的多因素分析發(fā)現(xiàn)，檢測RRM1和ERCC1未能明顯影響患者的總體生存，這可能和部分患者后續(xù)治療對生存期有影響相關(guān)。

表2 影響患者生存期的多因素分析Tab 2 The relationship between overall survival and clinical chracteristic of 67 patients analyzed by Cox multivariate model

表3 患者主要不良反應(yīng)Tab 3 The main toxicity of all the patients

本研究是基于國內(nèi)多中心的回顧性分析，患者時間跨度較大，具有完整臨床和生存隨訪資料的病例數(shù)相對較少。同時，由于不同中心采用的RRM1和ERCC1檢測手段和技術(shù)可能存在差異，因此，對本研究的結(jié)果可能產(chǎn)生一定的影響，未來可以進行相關(guān)前瞻性研究進一步明確 RRM1和ERCC1預(yù)測療效方面的作用。

本研究基于國內(nèi)多中心的回顧性研究顯示，在晚期非小細胞肺癌一線治療中采用GN方案療效和安全性均較好，特別是基于ERCC1和RRM1檢測基礎(chǔ)上，可以做為一種較好的治療選擇。

圖1 67例晚期非小細胞肺癌患者一線GN方案的PFSFig 1 The PFS curves of 67 patients received GN regimen therapy

圖2 64例完整隨訪的患者的總生存期Fig 2 The overall survival curves of 64 patients received GN regimen therapy

圖3 PS評分為0分-1分的患者和2分患者的總生存期比較Fig 3 Kaplan-Meier curves of overall survival for patients in PS with 0 to 1 and 2