EGFR-TKI一線治療EGFR基因突變的晚期非小細胞肺癌臨床觀察

李儉杰 曲莉莉 衛(wèi)星 高紅軍 王偉霞 秦海峰 湯傳昊 郭萬峰 王紅 劉曉晴

肺癌是當今世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）為最常見類型[1]，在靶向藥物被批準應用于NSCLC之前，晚期NSCLC標準的一線藥物（鉑類為基礎的化療）治療的有效率為20%-30%，而中位生存期僅為10個-12個月[2]。靶向藥物的異軍突起為晚期NSCLC一線治療帶來新的思路，吉非替尼、厄洛替尼以及?？颂婺崾悄壳耙焉鲜械谋砥どL因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）。在回顧性研究[3-5]中發(fā)現(xiàn)：EGFR突變是接受EGFR-TKI類藥物治療晚期NSCLC患者有效率，無進展生存期（progression free survival, PFS）及總生存期的獨立預測因素。與療效相關的突變位點為EGFR基因的外顯子19缺失或外顯子21點突變。

IPASS、FIRST SIGNAL、NEJ002、WJTOG3405等幾項隨機對照研究[6-10]已證實了一線EGFR-TKI治療晚期NSCLC的客觀緩解率及無進展生存期明顯優(yōu)于鉑二聯(lián)的化療，2009年NCCN指南推薦吉非替尼或厄洛替尼適用于EGFR突變陽性的患者。因此，我們應用直接聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction, PCR）測序法，對EGFR基因存在外顯子19或外顯子21突變的54例晚期NSCLC患者，一線給予EGFR-TKI治療，以了解EGFRTKI一線治療晚期NSCLC患者EGFR外顯子19或外顯子21突變的療效以及無疾病進展時間。

1 材料和方法

1.1 研究對象 自2007年6月-2011年12月在本院接受治療的54例晚期NSCLC患者，中位年齡59.5（30歲-84歲）歲，其中男性14例（26%），女性40例（74%），病理類型：腺癌53例（98%），大細胞肺癌1例（2%）。吸煙狀態(tài)：吸煙10例（19%）、不吸煙44例（81%）。IIIb期4例（7%），IV期50例（93%）。須具備以下條件：①經(jīng)細胞學或組織學證實的IIIb期或IV期的未經(jīng)過治療的NSCLC；②EGFR基因檢測外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變；③患者自愿接受EGFR-TKI治療，并根據(jù)其意愿決定其繼續(xù)或終止治療，服藥前簽署知情同意書；④患者具有充足的骨髓功能（中性粒細胞計數(shù)＞1.5×109/L，血小板計數(shù)＞100×109/L，血紅蛋白＞10 g/L）；肝功能（總膽紅素＜1.0倍正常上限，谷丙轉氨酶＜1.5倍正常上限，谷草轉氨酶＜1.5倍正常上限）；腎功能（血清肌酐水平＜133 mol/L，尿素氮＜8.3 mol/L）和不吸氧情況下動脈血氧分壓＞60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。排除標準包括：未控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移；有嚴重心肺基礎疾病，包括間質性肺??；有習慣性腹瀉或便秘等影響藥物吸收的胃腸道疾??；必需服用華法令和伊曲康唑等藥物；妊娠或哺乳。

1.2 EGFR基因突變檢測方法 應用PCR直接測序法對腫瘤組織或體液標本進行EGFR外顯子19、21突變檢測[6]。

1.3 治療方法 EGFR突變陽性晚期NSCLC患者每天口服吉非替尼（250 mg/d）或厄洛替尼（150 mg/d）直至出現(xiàn)不能耐受的毒副反應、病情進展（progressive disease,PD）或死亡。入組前21天內收集病史、體格檢查、實驗室檢查（包括全血細胞計數(shù)、尿液分析、肝腎功能）、心電圖、胸部CT、腹部B超、頭部CT或核磁共振、骨核素掃描做為基線值。入組后每3周進行安全性檢查，每6周評價療效，療效評判標準按照實體腫瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.0）。記錄所有的不良事件（CTCAE 3.0）。主要研究終點為無疾病進展時間，次要研究終點為客觀有效率、生存期和安全性。自患者接受治療開始隨訪，因PD終止治療者仍進行隨訪。

1.4 統(tǒng)計分析 所有統(tǒng)計分析均采用SPSS 13.0軟件包。中位生存期和中位PFS采用Kaplan-Meier方法計算。無進展生存期定義為無腫瘤進展或死亡的生存期，從口服EGFR-TKI治療開始計算，直至首次觀察到腫瘤進展。生存期從EGFR-TKI治療開始計算，直至死亡或最后一次門診隨訪。使用卡方檢驗分析EGFR狀態(tài)、臨床特征和腫瘤對EGFR-TKI治療反應間的相關性。

2 結果

2.1 患者特點 本研究共納入了自2007年6月-2011年12月在本院接受治療的54例晚期NSCLC患者，所有患者的腫瘤組織或體液標本經(jīng)直接測序法檢出存在EGFR外顯子19、21突變，給予一線口服吉非替尼（250 mg/d）或厄洛替尼（150 mg/d）。表1顯示了54例接受EGFR-TKI治療的患者特征，其中中位年齡為59.5歲，大多數(shù)患者為腺癌，從不吸煙的女性，其中ECOG體能狀態(tài)0分-1分37例（69%），≥2分17例（31%），吸煙或曾吸煙患者10例（19%），其中基因突變與性別、病理類型和吸煙狀況有統(tǒng)計學差異（P值均＜0.001）（表1）。

2.2 基因突變分析 54例患者中44例檢測標本來源于新鮮腫瘤組織或石蠟切片，6例來源于胸水，有4例患者同時從組織及胸水標本中檢測出突變，且組織與胸水突變結果一致。33份腫瘤標本被檢出存在外顯子19突變，占突變總數(shù)的61%，1例（2%）EGFR外顯子19 P753L突變；21份腫瘤標本被檢出外顯子21點突變，占突變總數(shù)的39%；檢測中還發(fā)現(xiàn)了1例EGFR外顯子21 L861Q突變（2%），L861P突變1例（2%）。

2.3 療效反應 在54例可評估患者中，接受吉非替尼治療的患者26例，厄洛替尼治療的患者28例，沒有完全緩解的病例，其中部分緩解49例（90%），疾病穩(wěn)定3例（6%），疾病進展2例（4%），總體緩解率為90%，疾病控制率96%。我們還發(fā)現(xiàn)較好的療效反應與外顯子19缺失突變而非L858R突變相關，外顯子19缺失患者的疾病控制率100%，高于外顯子21點突變90%（P值＜0.05），疾病進展2例為外顯子21點突變。

2.4 無進展生存期和總生存期 截止2012年1月，共有38例患者死亡，1例因脾囊腫出血中斷治療，3例患者失訪。中位PFS為8.3個月，中位生存期為19.5個月。1年生存率為63%，47例患者已出現(xiàn)疾病進展或死亡。外顯子19缺失患者的中位PFS（9.0個月）較外顯子21點突變PFS（7.0個月）時間長（P=0.002）。外顯子19缺失患者的中位總生存期（overall survival, OS）（25.0個月）較外顯子21點突變OS（16.0個月）時間長（P=0.001）（圖1）。當按照體能狀態(tài)、年齡及吸煙類型進行分析時，無進展生存期沒有統(tǒng)計學差異。

2.5 吉非替尼與厄洛替尼比較 雖然是回顧性分析，但接受吉非替尼治療的患者26例，厄洛替尼治療的患者28例，故從基線特征（表2）、療效及不良反應做了比較，在臨床選擇口服吉非替尼或厄洛替尼時，我們發(fā)現(xiàn)女性、非吸煙患者多口服吉非替尼，而吸煙、男性患者更傾向于厄洛替尼（P值分別為0.008和0.021）。也對吉非替尼及厄洛替尼療效做了分析，出現(xiàn)病情進展2例患者口服吉非替尼，病情穩(wěn)定3例患者口服厄洛替尼，總體緩解率沒有差異。二者的PFS（P=0.282）及OS（P=0.944）均無統(tǒng)計學差異。在不良反應方面，吉非替尼總體低于厄洛替尼，吉非替尼皮疹8例（30%），腹瀉4例（15%）而厄洛替尼皮疹23例（82%），腹瀉9例（32%），吉非替尼出現(xiàn)3度以上不良事件為1例（3度轉氨酶升高），其余4例3度不良反應均發(fā)生在厄洛替尼組。

表1 基線特征Tab 1 Characteristics of all patients

表2 吉非替尼與厄洛替尼患者特征比較Tab 2 Characteristics comparing between gefitinib and erlotinib

2.6 總體不良反應 本研究對所有患者的不良反應進行評價。最常見的不良事件是皮疹31例（57%）、腹瀉13例（24%）、食欲下降12例（22%）和口腔炎5例（9%）。有2例患者（4%）出現(xiàn)了3度皮膚毒性反應，2例患者（4%）出現(xiàn)了3度的轉氨酶升高，1例患者（1%）出現(xiàn)了3度口腔炎，1例患者因脾囊腫出血中斷治療。出現(xiàn)3度以上不良事件的患者均停藥減量治療，但未影響到效療，且減量后短時間內副反應恢復至1度繼續(xù)服藥（表3）。

圖1 患者的無進展生存及總生存Kaplan-Meier生存曲線。A：所有患者的PFS生存曲線；B：所有患者的OS生存曲線；C：外顯子19與外顯子21突變患者的PFS生存曲線；D：外顯子19與外顯子21突變患者的OS生存曲線；E：口服吉非替尼與厄洛替尼患者的PFS生存曲線；F：口服吉非替尼與厄洛替尼患者的OS生存曲線。Fig 1 Kaplan-Meier curves of PFS and OSl. A: PFS in all patients; B: OS in all patients; C: PFS comparing between 19 exon mutation and 21 exon mutation; D: OS comparing between 19 exon mutation and 21 exon mutation; E: PFS comparing between gefitinib and erlotinib; F: OS comparing between gefitinib and erlotinib. PFS: progression free survival; OS: overall survival.

表3 主要的不良反應（≥3%）Tab 3 Main side effects (≥3%)

3 討論

本研究納入的54例晚期NSCLC患者均檢測到存在EGFR基因敏感突變，突變更常見于腺癌（98%）、從不吸煙的女性（74%），有1例大細胞肺癌出現(xiàn)19缺失突變，其中吸煙或曾吸煙患者10例（19%），較OPTIMAL[6]研究報道的突變患者吸煙比率（28%）及其它相關研究結果[1,9]（約30%）為低，可能與病例數(shù)較少有關。其中基因突變與性別、病理類型和吸煙狀況有統(tǒng)計學差異（P值均＜0.001）。

在所有可評估患者中，接受EGFR-TKI治療的總體緩解率為90%，與回顧性研究和前瞻性研究報告[6-10]的吉非替尼及厄洛替尼總體緩解率接近，其中OPTIMAL為83%，EURTAC研究為71%，IPASS研究為71%，WJTOG3405研究及NEJ002研究分別為62%及74%，更高的有效率可能與外顯子19缺失突變較多相關。

療效分析顯示，54例患者一線接受TKI治療的中位無進展生存期為8.3個月，中位生存期為19.5個月，相較于既往報道[2]的鉑類聯(lián)合三代新藥方案一線化療通常得到的30%的有效率、5個月的中位無進展生存期和12個月的中位生存期有提高。而且這些結果與EGFR-TKI一線治療NSCLC患者的其它隨機研究結果一致[6-10]，在先前無吸煙史或曾少量吸煙的肺腺癌患者中進行的IPASS結果顯示：吉非替尼的獲益僅限于伴有EGFR突變的患者，中位PFS為9.5個月，在WJTOG3405及NEJ002研究中，EGFR-TKI一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者中位PFS分別為9.2個月及10.4個月，而EURTAC研究及OPTIMAL研究EGFR-TKI一線治療突變陽性患者分別獲得9.7個月及14個月的無進展生存期。

EGFR基因突變的動力學分析顯示：外顯子19缺失比L858R突變對厄洛替尼抑制更敏感，此結果已被回顧性研究證實[3-5,11,12]，即EGFR-TKI治療EGFR外顯子19缺失的患者療效較L858R突變的患者好，我們也對外顯子19及21突變患者的療效做了比較，本研究納入的54例患者中，EGFR外顯子19缺失突變的發(fā)生率（61%）高于EGFR外顯子21點突變的發(fā)生率（39%）（P＜0.001）。且外顯子19缺失患者的中位PFS（9.0個月）較外顯子21點突變PFS（7.0個月）時間長（P=0.002）。外顯子19缺失患者的中位OS（25.0個月）較外顯子21點突變（16.0個月）時間長（P=0.001）。最近西班牙開展的一項關于厄洛替尼的前瞻性研究對突變類型及無進展生存期進行分析[13]，雖然在統(tǒng)計學上無明顯差異（P=0.02），但有外顯子19缺失的患者接受EGFR-TKI治療較L858R突變的患者療效好的趨勢。

雖然是回顧性分析，我們發(fā)現(xiàn)口服吉非替尼與厄洛替尼患者相當，故對兩組患者基本特征、療效及不良反應做了比較，對于男性吸煙患者，臨床醫(yī)生在選擇EGFR-TKI治療時，更傾向于厄洛替尼。吉非替尼組及厄洛替尼組無論是總體緩解率，還是PFS及OS均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異。但吉非替尼組的不良反應發(fā)生率低于厄洛替尼組。2009年世界肺癌大會上一項來自韓國的前瞻性隨機II期研究直接比較了吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期非小細胞肺癌患者的療效，研究結果顯示，兩組的客觀緩解率與疾病控制率相當，而PFS及OS未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異，且吉非替尼的安全性更好。隨后分別發(fā)表于2010年Cancer上的3項直接比較易瑞沙和厄洛替尼的回顧性研究也得出了同樣的結論[14]。由于我們的數(shù)據(jù)源于回顧性分析，且研究者在選擇患者方面有傾向性，而已知的回顧性與前瞻性研究證據(jù)尚不充分，仍需更多的吉非替尼與厄洛替尼頭對頭、前瞻性、隨機對照研究來比較二者的療效及安全性。

所有接受吉非替尼及厄洛替尼治療發(fā)生的皮膚毒性反應或腹瀉大多數(shù)能夠根據(jù)現(xiàn)有指南[15-17]得以控制，不需要減量治療，而3度以上不良事件的患者通過停藥減量治療，均未影響到效療，且減量后短時間內副反應恢復至1度繼續(xù)服藥。

綜上所述，對于存在EGFR基因突變的晚期NSCLC患者，一線接受EGFR-TKI治療能夠獲得更高的緩解率以及更長的無進展生存期，且副反應輕，患者有著更好的生活質量，外顯子19缺失比L858R突變療效更優(yōu)。因此對于女性、從不吸煙者和非鱗狀細胞癌的晚期NSCLC患者進行EGFR基因突變的檢測是必要的，一線突變陽性患者選擇EGFR-TKI治療是可行的。