BRCA1：一種新的非小細(xì)胞肺癌放化療療效的預(yù)測(cè)基因

李敏 樊賽軍

肺癌是世界上嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的主要惡性腫瘤之一，在最新的全球癌癥統(tǒng)計(jì)中，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居首位[1,2]。而我國(guó)也是肺癌的高發(fā)國(guó)家，近十年肺癌已占據(jù)男、女性惡性腫瘤發(fā)病率的第一位和第二位，其發(fā)病率和死亡率一直呈上升趨勢(shì)，排在癌癥死因第一位，并呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)。而在所有癌癥患者中，約80%-85%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者。目前，由于缺乏有效的早期診斷方法，70%以上的NSCLC患者確診時(shí)已處于晚期，無(wú)法對(duì)其進(jìn)行有效的根治性手術(shù)切除，而只能通過(guò)化學(xué)藥物治療（化療）或放射治療（放療）方法進(jìn)行治療。但由于個(gè)體之間的差異性和放化療耐藥的產(chǎn)生，術(shù)后輔助放化療和晚期NSCLC患者的單獨(dú)放化療療效不盡人意。肺癌放化療治療敏感性和耐藥性的標(biāo)志相關(guān)基因的研究和確定將可使肺癌治療更加個(gè)體化，從而提高放化療的療效、減少不必要的副反應(yīng)。累積的臨床研究結(jié)果[3]表明，切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excision repair cross complementation group 1, ERCC1）、核苷酸還原酶亞單位M1（ribonucleotide reductase subunit M1, RRM1）、胸苷合成酶（thymidylate synthetase, TS）、β-微管蛋白III（β-tubulin III)、DNA錯(cuò)配修復(fù)基因（主要包括human mutL homolog 1, hMLH1; human mutL homolog 1, hMSH2）、乳癌易感基因1 （breast cancer susceptibility gene 1, BRCA1）、K-ras基因及表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）等分子標(biāo)志物都可以作為預(yù)測(cè)NSCLC放化療敏感性、指導(dǎo)NSCLC患者個(gè)體化治療的指標(biāo)。

BRCA1是一種具有遺傳傾向的乳腺癌和卵巢癌的易感基因，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的遺傳性乳腺癌易感基因[4]，并于1994年由Miki等[5]研究人員首次克隆獲得。BRCA1基因定位于人類(lèi)染色體17q21，全長(zhǎng)為117 kb[6]，編碼一個(gè)含有1,863個(gè)氨基酸、分子量為220 kDa的蛋白質(zhì)[7]。研究[8]發(fā)現(xiàn)，BRCA1通過(guò)其的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、磷酸化、泛素化等功能，與Cyclin B、p21、GADD45、Chk2、Rb、Chk1、14-3-3等分子作用來(lái)調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程；而通過(guò)其與DNA損傷相關(guān)基因如ATM、ATR、RAD51、RAD50、MRE11、NBS1、BRCA2等相互作用參與包括同源性重組、非同源末端粘連、核苷酸切除修復(fù)在內(nèi)的DNA損傷修復(fù)的復(fù)雜過(guò)程中[9]。BRCA1還可以通過(guò)與MAPK4、c-Jun、Fas、caspase-9等作用來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。BRCA1可與微管蛋白相互作用而定位在中心體上，這表明BRCA1在有絲分裂復(fù)制的染色體精確分離的過(guò)程中起著直接的作用，從而在細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的調(diào)控中起著重要的作用[10]。另外，BRCA1還可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管形成素-1（angiopoietin-1, ANG1）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor, GF）、雌激素受體（estrogen receptor, ER）等參與血管形成的調(diào)節(jié)，而ANG1與血管形成素-2（angiopoietin-2, ANG2）也是NSCLC的預(yù)后分子。

體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)BRCA1的表達(dá)可提高卵巢癌SKOV-3細(xì)胞的順鉑抗性[11]，在乳腺癌HBL100細(xì)胞中下調(diào)BRCA1的表達(dá)水平可增加對(duì)順鉑的敏感性，并可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗微管藥物的耐藥[12]。而將功能型BRCA1質(zhì)粒轉(zhuǎn)入攜帶有畸變BRCA1基因的HCC1937乳腺癌細(xì)胞[13]同樣可以使細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性明顯降低，即抗性提高了20倍，而相反使細(xì)胞對(duì)包括紫杉醇和長(zhǎng)春瑞濱在內(nèi)的抗微管藥物敏感性提高了1,000倍-10,000倍[14]。這些研究[15]結(jié)果表明BRCA1影響腫瘤細(xì)胞對(duì)不同化療藥物的敏感性可能存在雙向調(diào)節(jié)的作用，所涉及的作用機(jī)制還需要做進(jìn)一步的研究。

在2004年，Taron等[16]首次報(bào)道BRCA1 mRNA的表達(dá)水平與肺癌化療（即術(shù)前化療，臨床多應(yīng)用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案）抗性相關(guān)，之后，關(guān)于BRCA1表達(dá)與肺癌化療療效的臨床性相關(guān)研究論文相繼發(fā)表。本文就目前BRCA1基因與肺癌放化療相關(guān)的研究結(jié)果做一簡(jiǎn)要的介紹，旨在為BRCA1作為一新的臨床肺癌放化療靶向分子、放化療敏感性預(yù)測(cè)和治療的預(yù)后指標(biāo)提供依據(jù)。

1 BRCA1與肺癌患者化療療效和生存的關(guān)系

1.1 BRCA1作為化療獨(dú)立的預(yù)測(cè)及預(yù)后因素 鉑類(lèi)是NSCLC標(biāo)準(zhǔn)化療治療方案所必需的藥物之一。目前治療NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案主要是以順鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代化療藥物（吉西他濱、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱等）組成的化療方案。鉑類(lèi)藥物的作用機(jī)制主要是通過(guò)其與細(xì)胞核內(nèi)的DNA相互結(jié)合，導(dǎo)致DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，產(chǎn)生DNA單鏈和雙鏈的斷裂和損傷，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂，從而導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair, NER）在順鉑引起的DNA損傷修復(fù)過(guò)程中起著非常重要的作用，參與該修復(fù)途徑的重要的基因和蛋白包括ERCC1、切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因2（exision repair crosscomplementing group 2, ERCC2）、BRCA1等。

Taron等[16]完成了第一篇針對(duì)BRCA1對(duì)接受新輔助化療的NSCLC患者化療療效及預(yù)后影響的回顧性臨床研究，在對(duì)55例接受吉西他濱-順鉑聯(lián)合（gemcitabine and cisplatin, GP）化療的IIb期-IIIb期NSCLC患者的肺癌樣本檢測(cè)BRCA1 mRNA表達(dá)情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，與BRCA1中度表達(dá)（化療反應(yīng)率為57.1%）和高表達(dá)患者（化療反應(yīng)率為58.3%）相比，BRCA1低水平表達(dá)的NSCLC患者對(duì)GP化療的敏感程度有所增加（化療反應(yīng)率為66.7%）。BRCA1低水平表達(dá)患者的輔助化療后手術(shù)完全切除率也高于BRCA1中度表達(dá)患者和高表達(dá)患者（分別為93.3%、78.6%、83.3%），并且BRCA1低水平表達(dá)患者也較中度和高表達(dá)患者采用肺葉切除術(shù)的治愈率更高，分別為73.3%、32.1%（P=0.005）和58.3%（P=0.2）。BRCA1低表達(dá)者的中位生存期（median survival time, MST）未達(dá)到，而 BRCA1中度表達(dá)和高表達(dá)患者的MST分別為37.8個(gè)月和12.7個(gè)月。最后，其研究還發(fā)現(xiàn)，BRCA1低表達(dá)患者死亡率比高表達(dá)者死亡率低（HR=0.294, 95%CI: 0.05-0.83,P=0.026）。這些研究結(jié)果和隨后的一些有關(guān)NSCLC患者輔助化療的臨床性研究結(jié)果[17-23,41,42]在不同程度上都表明，對(duì)接受含鉑類(lèi)輔助化療治療的患者而言，BRCA1低水平表達(dá)或陰性表達(dá)的患者化療后的化療有效率、無(wú)病生存期（progression free survival, PFS）、總生存期均優(yōu)于BRCA1高表達(dá)或陽(yáng)性表達(dá)的患者（表1）。研究[24,25]也發(fā)現(xiàn)BRCA1蛋白的Ser1613Gly位點(diǎn)變異與鉑類(lèi)藥物化療療效相關(guān)，雜合型和攜帶Gly變異基因的肺癌患者化療臨床療效及生存期都明顯高于野生型BRCA1的肺癌患者。Shang等[26]的研究也顯示，順鉑化療耐藥患者的BRCA1蛋白陽(yáng)性水平明顯高于化療敏感的患者（分別為52.63%、26.83%，P＜0.05）。

表 1 BRCA1表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌患者化療療效及預(yù)后相關(guān)性的臨床研究Tab 1 Summary of clinical study on the correlation of BRCA1 expression with prediction of chemotherapy response and prognosis in non-small cell lung cancer patients

表 1 BRCA1表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌患者化療療效及預(yù)后相關(guān)性的臨床研究Tab 1 Summary of clinical study on the correlation of BRCA1 expression with prediction of chemotherapy response and prognosis in non-small cell lung cancer patients

Wang等[27]的一項(xiàng)體外細(xì)胞研究表明，BRCA1對(duì)化療敏感性的影響與化療藥物的種類(lèi)有關(guān)，BRCA1表達(dá)水平與對(duì)順鉑的敏感性成負(fù)相關(guān)，但與對(duì)多西紫杉醇的敏感性呈正相關(guān)。Boukovinas等[28]通過(guò)檢測(cè)102例采取吉西他濱與多西紫杉醇聯(lián)合（gemcitabine and docetaxol, DG）一線(xiàn)化療的晚期NSCLC患者腫瘤組織中的BRCA1 mRNA水平與化療效果及預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)，BRCA1的表達(dá)與RRM1的表達(dá)呈明顯的相關(guān)性。而在最終參與預(yù)測(cè)及預(yù)后研究的96例患者中，BRCA1高水平表達(dá)患者較BRCA1中、低水平表達(dá)患者的化療反應(yīng)率高（分別為58.6%、13.8%、27.6%，P=0.002）。而且，BRCA1高表達(dá)患者比BRCA1中和低表達(dá)患者的PFS（分別為5.5個(gè)月、3.6個(gè)月、3個(gè)月）和MST（分別為12.7個(gè)月、8.5個(gè)月、12 個(gè)月）長(zhǎng)，但無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.25和P=0.37）。然而，BRCA1低水平表達(dá)的患者比BRCA1中、高水平表達(dá)患者進(jìn)入二線(xiàn)化療之前的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)（分別為6.6個(gè)月、2.0個(gè)月、2.4個(gè)月，P=0.004）。同樣，另外一文獻(xiàn)報(bào)道[29]對(duì)131例采用多西紫杉醇聯(lián)合順鉑或吉西他濱治療的IIIb期、IV期的NSCLC患者其BRCA1表達(dá)情況與化療療效及預(yù)后相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果。在采用DG化療組中，BRCA1高表達(dá)患者的PFS遠(yuǎn)長(zhǎng)于BRCA1低表達(dá)患者（分別為6.2個(gè)月、3.5個(gè)月，P=0.013），但采用多西紫杉醇-順鉑聯(lián)合（docetaxol and cisplatin, DP）的化療患者則無(wú)明顯差異。Rosell等[30]對(duì)111例晚期NSCLC患者BRCA1 mRNA進(jìn)行前瞻性的分組檢測(cè)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)BRCA1低水平表達(dá)的患者接受GP方案，BRCA1中度表達(dá)的患者接受DP方案，而高水平表達(dá)的患者僅接受多西他賽單獨(dú)治療，結(jié)果三組患者的總生存期無(wú)明顯差異，但2年生存率分別為41.2%、15.6%和0，提示BRCA1低表達(dá)者預(yù)后較好。并且根據(jù)BRCA1表達(dá)水平進(jìn)行的個(gè)體化治療療效也高于意向治療的療效。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明盡管BRCA1高表達(dá)有利于多西紫杉醇等其它化療藥物的療效，但不利于順鉑的治療療效。

其它一些研究[31-33]也表明，無(wú)論是只采用手術(shù)切除治療還是術(shù)后予以采用順鉑的輔助化療，BRCA1低表達(dá)或陰性者其預(yù)后生存都優(yōu)于BRCA1高表達(dá)或陽(yáng)性者。這些研究結(jié)果表明，BRCA1低表達(dá)者其預(yù)后較好。但也有臨床研究[34-39]發(fā)現(xiàn)BRCA1基因與肺癌化療敏感性及預(yù)后無(wú)相關(guān)性，甚至與上所描述的結(jié)果和結(jié)論正好相反。對(duì)此，可能需要更多的樣本量相對(duì)較大的前瞻性臨床研究來(lái)做進(jìn)一步探討。

1.2 BRCA1與其它生物標(biāo)記分子聯(lián)合應(yīng)用 除了BRCA1以外，其它一些基因和蛋白如β-微管蛋白III、ERCC1、ERCC1、EGFR等也都是目前肺癌治療的重要預(yù)測(cè)及預(yù)后分子或治療靶點(diǎn)。多項(xiàng)研究提示，單個(gè)基因的研究并不能準(zhǔn)確判斷預(yù)后，聯(lián)合基因檢測(cè)能提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

1.2.1 BRCA1與β-微管蛋白III聯(lián)合應(yīng)用 Wan等[40]對(duì)采取紫杉醇-順鉑聯(lián)合（taxol and cisplatin, TP）化療的87例NSCLC患者根據(jù)BRCA1和β-微管蛋白III表達(dá)高低分成4組：A組（BRCA1、β-微管蛋白III低表達(dá)）、B組（BRCA1、β-微管蛋白III高表達(dá)）、C組（BRCA1高表達(dá)、β-微管蛋白III低表達(dá)）、D組（BRCA1低表達(dá)、β-微管蛋白III高表達(dá)），觀(guān)察近期療效，結(jié)果顯示，A組化療反應(yīng)率（response rate, RR）（60.7%）明顯高于其它3組（34.8%, 9/19, 6/17）；而C組、D組RR雖高于B組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪(fǎng)結(jié)果也顯示，A組MST、PFS明顯長(zhǎng)于其它三組；而C組、D組MST、PFS雖長(zhǎng)于B組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示僅BRCA1、β-微管蛋白III均低表達(dá)的NSCLC患者才有可能是TP化療方案真正的靶向人群。

β-微管蛋白有7種異構(gòu)體，其中僅有β-微管蛋白III表達(dá)與微管蛋白結(jié)合類(lèi)藥物療效密切相關(guān)。β-微管蛋白III能降低微管蛋白的聚集速度，改變藥物與微管蛋白二聚體連接部位，導(dǎo)致微管動(dòng)力學(xué)特性的改變，對(duì)抗紫杉類(lèi)藥物導(dǎo)致的微管蛋白聚集，從而導(dǎo)致紫杉類(lèi)藥物的敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性。2011年的發(fā)表一篇meta分析研究[41]顯示，β-微管蛋白III低表達(dá)的晚期NSCLC患者對(duì)紫杉類(lèi)化療藥療效明顯，其PFS、MST也明顯高于β-微管蛋白III高表達(dá)的患者，但在目前的研究中，β-微管蛋白III表達(dá)水平與長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物療效關(guān)系不一致，似乎其對(duì)長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物療效的預(yù)測(cè)不如對(duì)紫杉類(lèi)明顯。

1.2.2 BRCA1、ERCC1、ERCC2基因多態(tài)性檢測(cè)聯(lián)合應(yīng)用 Su等[25]通過(guò)采用TaqMan探針?lè)▽?duì)124例接受含鉑類(lèi)藥物化療的晚期NSCLC患者的BRCA1 Ser1613Gly、ERCC1 Asn118Asn、ERCC2 Lys751Gln進(jìn)行基因型分析，探討核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)（nucleotide excision repair, NER）的3個(gè)重要基因ERCC1、XPD和BRCA1的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）與晚期NSCLC患者鉑類(lèi)藥物化療效果的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這三個(gè)基因多態(tài)存在一定的聯(lián)合作用，攜帶變異等位基因（ERCC1 T、ERCC2 Gln和BRCA1 Gly）的數(shù)目越多，化療臨床受益率越高（P=0.036），提示聯(lián)合分析多個(gè)基因的SNPs可能對(duì)指導(dǎo)化療藥物的選擇更有幫助。Wen等[42]用免疫組化方法檢測(cè)ERCC1、 BRCA1在89例手術(shù)完全切除并行含鉑輔助化療的IIIa-N2期NSCLC中的表達(dá)，回顧性分析ERCC1和BRCA1的表達(dá)與臨床、病理各因素及患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ERCC1和BRCA1的表達(dá)與鉑類(lèi)化療明顯相關(guān)，表達(dá)陰性者在含鉑化療組有更長(zhǎng)的無(wú)瘤生存期（P＜0.001, P=0.022）和總生存期（P＜0.001, P=0.009）。依據(jù)2個(gè)指標(biāo)的表達(dá)水平分為4組：ERCC1和BRCA1表達(dá)均陰性；ERCC1表達(dá)陽(yáng)性，BRCA1表達(dá)陰性；ERCC1表達(dá)陰性，BRCA1表達(dá)陽(yáng)性；ERCC1和BRCA1表達(dá)均陽(yáng)性。生存分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ERCC1和BRCA1表達(dá)均為陰性時(shí)，患者的無(wú)瘤生存期及總生存期均優(yōu)于其它組，P＜0.001；ERCC1和BRCA1表達(dá)均為陽(yáng)性時(shí)，患者的無(wú)瘤生存期及總生存期最短。Papadaki等[43]的臨床研究結(jié)果得出了與此一致的結(jié)論。

ERCC1和ERCC2是核苷酸切除修復(fù)過(guò)程中密切相關(guān)的兩個(gè)基因，ERCC2基因產(chǎn)物具有5’-3’DNA解旋酶活性，可以解開(kāi)損傷部位的DNA雙鏈；然后ERCC1與著色性干皮病基因F（xeroderma pigmentosum goup F, XPF）形成的異源二聚體（具有5’核酸內(nèi)切酶活性）可以在損傷位點(diǎn)15個(gè)-24個(gè)核苷酸處切開(kāi)DNA單鏈，去除損傷的DNA片段。最新發(fā)表的一篇關(guān)于ERCC1、ERCC2基因多態(tài)性與接受含鉑化療的NSCLC患者的預(yù)測(cè)價(jià)值的meta分析綜述性研究[44]總結(jié)發(fā)現(xiàn)，ERCC1 C118T基因多態(tài)性與NSCLC對(duì)順鉑類(lèi)化療的敏感性有明顯的關(guān)系。

1.2.3 BRCA1與RRM1表達(dá)水平檢測(cè)聯(lián)合應(yīng)用 RRM1是核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase, RR）亞單位M1，核糖核苷酸還原成脫氧核糖核苷酸是DNA合成的重要步驟，吉西他濱是核苷酸還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)影響DNA的合成而起到殺傷腫瘤的目的。目前已有研究[45]發(fā)現(xiàn)，RRM1低表達(dá)或陰性表達(dá)預(yù)示著采用含吉西他濱化療方案晚期NSCLC患者更高的RR和較好的預(yù)后。Boukovinas等[28]在研究中將采用吉西他濱-多西紫杉醇一線(xiàn)化療的患者根據(jù)其PFS長(zhǎng)短與BRCA1、RRM1表達(dá)將患者分為3組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，24例患者處于低風(fēng)險(xiǎn)組（中表達(dá)BRCA1+低表達(dá)RRM1，高表達(dá)BRCA1+低表達(dá)RRM1，高表達(dá)BRCA1+中表達(dá)RRM1），42例患者處于中風(fēng)險(xiǎn)組（低表達(dá)BRCA1+低表達(dá)RRM1，中表達(dá)BRCA1+高表達(dá)RRM1，高表達(dá)BRCA1+高表達(dá)RRM1），30例患者處于高風(fēng)險(xiǎn)組（低表達(dá)BRCA1+中表達(dá)RRM1，中表達(dá)BRCA1+中表達(dá)RRM1，低表達(dá)BRCA1+高表達(dá)RRM1），即中、高水平表達(dá)BRCA1，低、中水平表達(dá)RRM1對(duì)DG化療方案預(yù)后較好，可能其中BRCA1預(yù)測(cè)了多西紫杉醇的療效，而 RRM1預(yù)測(cè)了吉西他濱的療效。

1.2.4 ERCC1、BRCA1和RRM1蛋白聯(lián)合表達(dá)與化療有效率的關(guān)系 Mo等[21]的研究表明，當(dāng)將BRCA1作為單獨(dú)指標(biāo)時(shí)，BRCA1陰性表達(dá)組40例NSCLC患者，化療有效者23例，含鉑化療反應(yīng)率為57.5%，而B(niǎo)RCA1陽(yáng)性表達(dá)組40例患者中，化療有效患者則只有12例，有效率為30%（P＜0.05）。BRCA1、ERCC1、RRM1三個(gè)指標(biāo)均陰性15例患者中，化療有效10例，有效率則為66.7%，而在3個(gè)指標(biāo)均陽(yáng)性的22例患者，化療有效2例，有效率為31.8%。顯然，ERCC1、BRCA1和RRM1三個(gè)指標(biāo)均陰性患者的化療有效率明顯高于均陽(yáng)性者（χ2=4.316,P＜0.05）。Sun等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，77例NSCLC組織中，BRCA1和ERCC1、BRCA1和EGFR之間的表達(dá)呈正相關(guān)（rs=0.823, P＜0.01; rs=0.583, P＜0.01）。Gu等[46]的研究也發(fā)現(xiàn)，110例NSCLC患者中，ERCC1及BRCA1的表達(dá)均為陽(yáng)性者53例，均為陰性者16例，ERCC1與BRCA1表達(dá)強(qiáng)度間呈明顯正相關(guān)（r=0.264, P＜0.01）。

1.2.5 EGFR突變與BRCA1、RAP80表達(dá)水平檢測(cè)聯(lián)合應(yīng)用EGFR是目前腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。EGFR是一細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，為原癌基因c-erbB1編碼表達(dá)的產(chǎn)物，并具有酪氨酸激酶活性。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼與厄洛替尼是目前肺癌重要的分子靶向治療藥物，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅攜帶EGFR激活突變的患者應(yīng)用EGFR-TKIs有著比較好的治療反應(yīng)。

Rosell等[30]對(duì)123例已轉(zhuǎn)移的NSCLC患者根據(jù)其EGFR、BRCA1表達(dá)情況實(shí)行個(gè)體化化療治療，其中，攜帶EGFR突變的12例患者接受厄洛替尼治療，其他未攜帶EGFR患者則根據(jù)BRCA1表達(dá)情況選擇化療方案：BRCA1低表達(dá)者采用吉非替尼-順鉑化療，BRCA1中表達(dá)者采用DP化療，BRCA1高表達(dá)者采用多西紫杉醇單獨(dú)化療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EGFR突變患者、BRCA1低、中和高表達(dá)患者的化療反應(yīng)率分別為90%、25%、45.7%和41.9%。而意向治療組（即隨機(jī)治療組），EGFR突變組、BRCA1低、中和高表達(dá)組患者的化療反應(yīng)率分別為75%、21.1%、40%和39.4%。EGFR突變組的生存中值未達(dá)到，但已超過(guò)了28個(gè)月，與BRCA1低、中和高表達(dá)組的患者生存中值10個(gè)月形成了對(duì)比。EGFR突變組患者的兩年生存率為73.3%，BRCA1表達(dá)組所有患者的2年生存率為26.7%。在11例BRCA1與RAP80均低表達(dá)的患者中，其預(yù)后結(jié)果與EGFR突變組相持平，生存中值未達(dá)到，而無(wú)病生存期則為14個(gè)月。這些數(shù)據(jù)表明聯(lián)合檢測(cè)BRCA1與RAP80的表達(dá)水平可能比BRCA1與RAP80單獨(dú)作為診斷指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)肺癌化療更有意義。由于ERCC1、BRCA1表達(dá)情況與鉑類(lèi)藥物敏感性相關(guān)，而RRM1表達(dá)水平與吉西他濱藥物敏感性相聯(lián)系，因而，我們認(rèn)為，應(yīng)用BRCA1、RRM1與ERCC1聯(lián)合分析來(lái)預(yù)測(cè)患者對(duì)吉西他濱-順鉑聯(lián)合化療療效與預(yù)后可能會(huì)更有價(jià)值。

表 2 BRCA1在NSCLC組織及癌旁組織中表達(dá)差異的研究Tab 2 Expression of BRCA1 in NSCLC tissues and adjacent non-tumor tissues

2 BRCA1在肺癌及癌旁組織中的表達(dá)

Chen等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)16例NSCLC癌組織和相應(yīng)的16例癌旁組織的比較，BRCA1在肺癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織，且BRCA1 mRNA表達(dá)量（相對(duì)于β-actin）也高于癌旁正常組織，分別為0.98×10-3和0.29×10-3（P=0.012）。Sun等[32]也獲得了同樣的研究結(jié)果。Yang等[47]的研究也顯示，NSCLC腫瘤組織中BRCA1陽(yáng)性率（60.87%, 70/115）明顯高于癌旁組織的陽(yáng)性率（15.38%, 10/65）。但Han等[48]的研究得出了相反的結(jié)論，BRCA1在NSCLC肺癌組織中的表達(dá)低于癌旁組織，表達(dá)陽(yáng)性率分別為71.9%（23/32）和95.8%（23/24）。這些研究結(jié)果總結(jié)在表2。BRCA1在肺癌組織和正常肺組織中的表達(dá)差異可能還需要樣本量相對(duì)較大的臨床性研究做進(jìn)一步的研究。

3 BRCA1與肺癌轉(zhuǎn)移

目前有關(guān)BRCA1與腫瘤轉(zhuǎn)移的研究，結(jié)論未達(dá)成統(tǒng)一。例如有些研究[47,49,50]表明BRCA1的表達(dá)情況與肺癌轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，但Han等[48]的研究比較13例無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和19例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC發(fā)現(xiàn)，BRCA1陽(yáng)性表達(dá)在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌組織中明顯高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌組織，分別為76.9%和31.6%（P＜0.05）。

4 新輔助化療對(duì)BRCA1表達(dá)的影響

肺癌的新輔助化療是1981年SkarinFrei首先倡導(dǎo)的，其定義為在局部治療前的細(xì)胞減量治療，是手術(shù)與化療相結(jié)合的另一種形式，與輔助化療相比，新輔助化療就是將全身治療提前至局部治療之前進(jìn)行。近年來(lái)新輔助化療在眾多基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐中已經(jīng)顯示出了優(yōu)越性，認(rèn)為可以提高腫瘤切除率、無(wú)瘤生存率和總生存率。但新輔助化療對(duì)術(shù)后化療腫瘤耐藥性的影響往往被忽視。而聯(lián)合檢測(cè)兩者在肺癌新輔助化療前后的表達(dá)情況目前僅發(fā)現(xiàn)1例報(bào)道。Gu等[46]通過(guò)免疫組化PV二步法檢測(cè)110例NSCLC（50例術(shù)前行新輔助化療，60例行常規(guī)手術(shù)而術(shù)前未經(jīng)化療）腫瘤組織中ERCC1和BRCA1的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療組ERCC1和BRCA1總陽(yáng)性表達(dá)率分別為68.00%和80.00%，單純手術(shù)組為51.67%和70.00%，兩者之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（μ=-2.365和-3.011，P＜0.05）。這些研究表明新輔助化療可以誘導(dǎo)NSCLC組織中ERCC1和BRCA1的表達(dá)，從而影響腫瘤對(duì)順鉑化療的敏感性，在腫瘤化療中應(yīng)予重視和進(jìn)一步的研究。因此，臨床上應(yīng)該嚴(yán)格選擇新輔助化療的適用對(duì)象，以免影響患者術(shù)后化療的效果。同時(shí)，對(duì)應(yīng)用新輔助化療的患者，可通過(guò)檢測(cè)ERCC1和BRCA1在新輔助化療后的表達(dá)水平，了解腫瘤對(duì)鉑類(lèi)藥物敏感性的情況，對(duì)新輔助化療后兩者明顯升高的患者，術(shù)后輔助化療可以選擇非鉑的化療方案，以提高和明確化療的療效。

5 BRCA1與肺癌放射敏感性

有關(guān)BRCA1與肺癌放射敏感性的研究目前除了筆者所在的研究室最近發(fā)表了相關(guān)一篇論文外，國(guó)內(nèi)外還未見(jiàn)報(bào)道。筆者所在的研究室的研究[51]發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞的內(nèi)源性BRCA1的表達(dá)水平與細(xì)胞的放射敏感性成負(fù)相關(guān)，BRCA1高表達(dá)的肺癌細(xì)胞放射敏感性比BRCA1低表達(dá)的肺癌細(xì)胞放射敏感性低。而且，采用人為的BRCA1表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染方法提高肺癌細(xì)胞中BRCA1表達(dá)水平可以降低細(xì)胞的放射敏感性，而采用siRNA轉(zhuǎn)染方法降低BRCA1的表達(dá)水平則可以明顯提高細(xì)胞的放射敏感性。而且，我們未發(fā)表的研究結(jié)果也證實(shí)在異體肺癌移植動(dòng)物中，BRCA1高表達(dá)的移植腫瘤確實(shí)比BRCA1低表達(dá)的移植腫瘤的放射治療療效要差。這些研究說(shuō)明BRCA1也可能是肺癌細(xì)胞放射治療敏感性的重要指標(biāo)，改變肺癌細(xì)胞中BRCA1的表達(dá)水平可以調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞的放射敏感性。

6 結(jié)論

綜上所述，BRCA1可以作為肺癌放化療療效的重要臨床診斷和預(yù)后指標(biāo)，特別是結(jié)合其它的肺癌分子指標(biāo)將為肺癌放化療的個(gè)體化治療方案的制定提供有效的參考。而且BRCA1基因治療的研究和發(fā)展也毫無(wú)疑問(wèn)為提高肺癌放化療的療效提供了一個(gè)新的輔助治療手段。為此，許多相關(guān)的科學(xué)問(wèn)題還需要我們做更深入的研究和探討。例如：BRCA1的表達(dá)水平與肺癌化療的療效高低和預(yù)后是否與臨床肺癌的類(lèi)型有著密切的關(guān)系，而只是在NSCLC？如何采用模擬體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的體外肺癌細(xì)胞模型明確改變BRCA1的表達(dá)水平對(duì)哪些化療藥物的療效有著明顯的影響？是否像體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果那樣，BRCA1的表達(dá)水平與肺癌放療是否也存在一定的關(guān)系？BRCA1調(diào)節(jié)肺癌放化療敏感性和療效的作用作用機(jī)制何在？是否與BRCA1參與DNA損傷修復(fù)有關(guān)？等等。我們相信包括BRCA1在內(nèi)的診斷靶分子和靶蛋白的研究深入和臨床實(shí)際應(yīng)用將為肺癌放化療治療療效的提高提供新的基礎(chǔ)和保障。