2型糖尿病慢性血糖波動對動脈硬化的影響研究

周淑晶，呂肖鋒，張 健，趙大坤，武晉曉，張星光，沙 鷗

近年來，2型糖尿病患者慢性血糖波動作為評價血糖控制的指標(biāo)逐漸進(jìn)入大家的視野，血糖波動不同于持續(xù)性高血糖，可能對糖尿病大血管病變造成更大的損害。本研究主要以冠脈病變及頸動脈硬化病變代表大血管病變，探索2型糖尿病患者慢性血糖波動對動脈硬化的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取于2010年12月—2011年8月在北京軍區(qū)總醫(yī)院心肺血管中心二區(qū)施行過冠脈造影術(shù)且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全部2型糖尿病患者30例為本研究對象。2型糖尿病的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織 (WHO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。納入標(biāo)準(zhǔn):2型糖尿病患者病程＞3個月;糖化血紅蛋白 (HbA1c)6.5%～13%;至少3個月未改變降糖方案;近1個月內(nèi)未發(fā)生急性心肌梗死;均無肝腎等重要臟器功能異常;至少6個月代謝穩(wěn)定 (無急慢性感染、無腫瘤以及結(jié)締組織病)，未服用維生素族等抗氧化藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 在冠脈造影1周內(nèi)，采用72 h動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS，MiniMed)進(jìn)行連續(xù)72 h血糖監(jiān)測。將CGMS感應(yīng)探頭 (sensor)置于受試者腹部皮下，每5 min記錄組織間液葡萄糖濃度。監(jiān)測期間患者飲食情況與以往基本一致，降糖方案不變，每天正確輸入4次參比血糖，兩次輸入之間時間間隔不超過12 h。HbA1c采用高效液相色譜法，經(jīng)DiaSTAT糖化血紅蛋白分析儀 (美國Bio－Rad公司)進(jìn)行測定。指端毛細(xì)血管血糖采用葡萄糖氧化酶法，經(jīng)Surestep血糖儀 (美國Lifescan公司)進(jìn)行測定。

1.2.2 記錄患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù) (BMI)、收縮壓、舒張壓、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)、總膽固醇(CHO)、三酰甘油 (TG)、HbA1c、C－反應(yīng)蛋白 (CRP)。收集患者的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括冠脈造影SYNTAX評分、日內(nèi)平均血糖波動幅度 (MAGE)、頸動脈內(nèi)膜中層厚度 (IMT)。根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評估法計算胰島素抵抗指數(shù) (HOMA－IR)及胰島β細(xì)胞功能指數(shù) (HBCI)，采用胰島素降糖患者抽血選在停用胰島素3 d后。HOMA－IR=空腹血糖 (FBG) ×空腹胰島素(FINS)/22.5［2］，HBCI=20 × FINS/(FBG －3.5)［2］。根據(jù)冠脈造影結(jié)果，1支及以上心外膜冠狀動脈狹窄≥50%判定為合并心血管并發(fā)癥，心外膜冠狀動脈狹窄均＜50%判定為不合并心血管并發(fā)癥，將30例患者分為不合并心血管并發(fā)癥組 (A組)8例和合并心血管并發(fā)癥組 (B組)22例。根據(jù)SYNTAX評分進(jìn)行評分，分析兩組各指標(biāo)的區(qū)別以及各指標(biāo)之間的相關(guān)性，研究慢性血糖波動對于動脈硬化發(fā)生發(fā)展的影響。

1.2.3 取受試者CGMS 24 h監(jiān)測期間血糖波動幅度 (AGE)大于1個標(biāo)準(zhǔn)差 (SD)的為有效波動，以波動峰值到谷值的±s)表示，非正態(tài)分布者以中位數(shù)

(四分位間距)表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)兩組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)。正態(tài)分布數(shù)據(jù)兩變量相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)兩變量相關(guān)分析采用秩相關(guān)。方差齊性檢驗(yàn)以P＞0.1為方差齊性標(biāo)準(zhǔn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料的比較 兩組患者的性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、HDL－C、LDL－C、CHO及TG等一般資料間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)，基本匹配;只有病程間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 試驗(yàn)指標(biāo)的比較 兩組患者的 HbA1c、MAGE、IMT、HOMA－IR、HBCI、CRP間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.01，見表2)。方向計算AGE，MAGE為所有有效波動AGE的平均值，并統(tǒng)計其波動次數(shù) (NGE)［3］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用CGMS Software 3.0對CGMS的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料呈正態(tài)分布者以 (

表1 兩組一般臨床資料的比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

表2 兩組患者各試驗(yàn)指標(biāo)的比較Table 2 Comparison of indexes between the two groups

2.3 各試驗(yàn)指標(biāo)的相關(guān)分析 MAGE與冠脈病變評分、IMT、CRP、HOMA－IR呈正相關(guān) (r值分別為 0.799、0.406、0.799、0.405，P＜0.05);MAGE與HBCI呈負(fù)相關(guān) (r=－0.526，P＜0.05);冠脈病變評分與CRP、HOMA－IR呈正相關(guān) (r值分別為0.608、0.553，P＜0.05)，與HBCI呈負(fù)相關(guān)(r=－0.496，P＜0.01);IMT與CRP、HOMA－IR呈正相關(guān)(r值分別為0.460、0.415，P＜0.05)，與HBCI呈負(fù)相關(guān) (r=－0.577，P＜0.01);HbA1c與MAGE呈正相關(guān) (r=0.481，P＜0.01)。

3 討論

2型糖尿病通過慢性持續(xù)性高血糖以及慢性血糖漂移影響糖尿病各并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，其中后者近年來被證實(shí)對于各器官的損害更大［4－7］，是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立性預(yù)測因子。

既往Chen等［8］以 IMT代表動脈硬化，發(fā)現(xiàn)血糖波動與IMT相關(guān)，提出2型糖尿病患者血糖波動對于動脈的損傷以及對于動脈硬化發(fā)生發(fā)展的作用。本研究通過以IMT和心臟冠狀動脈病變程度代表動脈硬化，發(fā)現(xiàn)在糖尿病合并心血管并發(fā)癥與不合并心血管并發(fā)癥兩組中，在控制了性別、年齡、血壓、血脂等大部分一般臨床資料后，MAGE、IMT在兩組中的差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，同時MAGE與IMT和冠脈病變評分均具有相關(guān)性，再次證實(shí)了2型糖尿病患者慢性血糖波動對于大血管并發(fā)癥的影響。另外，本研究中，MAGE與HbA1c呈顯著正相關(guān)，無法排除HbA1c對于冠脈病變的影響，需要進(jìn)一步擴(kuò)大試驗(yàn)例數(shù)，明確校正HbA1c后MAGE對于心血管并發(fā)癥的影響。

Monnier等［9］發(fā)現(xiàn)血糖波動與所有研究對象24 h尿8－異前列腺素F2α含量呈顯著正相關(guān)。在本研究中，糖尿病合并心血管并發(fā)癥與不合并心血管并發(fā)癥兩組中，HOMA－IR、HBCI、CRP的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，冠脈病變評分和頸動脈硬化均與CRP、胰島素抵抗、胰島細(xì)胞功能相關(guān)，推測2型糖尿病患者慢性血糖波動可能通過氧化應(yīng)激、胰島素抵抗等途徑造成血糖內(nèi)皮的損害，進(jìn)而在糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起作用。目前認(rèn)為慢性血糖波動引起動脈硬化的機(jī)制有以下幾方面:(1)增加了胰島素抵抗，參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展;(2)引發(fā)氧化應(yīng)激，部分炎癥、細(xì)胞因子及黏附分子分泌表達(dá)異常，導(dǎo)致了血管的硬化; (3)使內(nèi)皮和凝血纖溶系統(tǒng)功能障礙以及自由基產(chǎn)生增加，加速了動脈粥樣硬化的形成;(4)減弱了高葡萄糖濃度狀態(tài)下細(xì)胞通過調(diào)節(jié)性反饋來部分拮抗葡萄糖毒性作用，促進(jìn)了細(xì)胞形態(tài)和功能受損［10］。

慢性血糖波動與2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化有關(guān)。在2型糖尿病患者的降糖方案中，重視平穩(wěn)降糖，對于預(yù)防動脈硬化以及其引起的靶器官損害具有重要意義。

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