中醫(yī)藥學(xué)與合成生物學(xué)（二）：toggle switch中的陰陽相互作用機(jī)制

傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)與最新發(fā)展的合成生物學(xué)（synthetic biology）之間存在有許多奇妙的聯(lián)系，這是一個(gè)生動(dòng)、有趣且引人入勝的話題。

關(guān)于中醫(yī)藥學(xué)與合成生物學(xué)的研究，前文以合成“抑制振動(dòng)子（repressilator）”為例，討論了“抑制振動(dòng)子及其作用與“方-證對應(yīng)相關(guān)”理論和新一代基因網(wǎng)絡(luò)藥物設(shè)計(jì)”的問題［1-2］。本文討論存在于toggle switch（一種協(xié)作結(jié)合的基因開關(guān)）中的陰陽相互作用機(jī)制。

隨著基因組、轉(zhuǎn)錄組以及“后基因組時(shí)代”系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)（system＆network biology）研究的快速發(fā)展，生物學(xué)家逐步地闡明了基因組作為“預(yù)裝整套生命活動(dòng)共有信息”的“共有信息池（common pool of information）”的作用及其遺傳信息的表達(dá)調(diào)控機(jī)制，這為人工仿生合成特定的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了思維方式、理論依據(jù)和技術(shù)路徑。目前，合成生物學(xué)的研究已經(jīng)取得了許多重要進(jìn)展，展現(xiàn)出了極其廣闊的開發(fā)前景?？梢灶A(yù)計(jì)，在不遠(yuǎn)的將來，合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)（Synthetic biology industry）或者產(chǎn)業(yè)化的合成生物學(xué)（Industrialized synthetic biology）將是一個(gè)可實(shí)現(xiàn)重新組裝生命或改變生命歷程，設(shè)計(jì)和合成全新的網(wǎng)絡(luò)藥物（network drug），更具前沿性、高端性和極具技術(shù)競爭性的高新生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)，其帶給人類的影響和世界的改變將是具有“爆炸性”的。

在許多合成生物學(xué)的研究中，2000年由美國波士頓大學(xué)Tim Gardner等人利用生物零件（biobrick）在大腸桿菌（E.coli）成功的合成基因開關(guān)toggle switch［3］是一個(gè)頗具標(biāo)志性的成果。

截至目前的研究表明，生命在不同的活動(dòng)水平以及幾乎全部的生物學(xué)過程及功能中（例如基因調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝、細(xì)胞分裂和分化、細(xì)胞周期、細(xì)胞命運(yùn)決定及衰老進(jìn)程、信息記憶和再現(xiàn)以及環(huán)境適應(yīng)等）廣泛存在并普遍利用著生物開關(guān)機(jī)制，而基因開關(guān)就是一種存在于基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)中，對于決定生命遺傳信息的遞呈并最終決定生命表型發(fā)揮重要作用的生物開關(guān)（bioswitch）?；蜷_關(guān)在本質(zhì)上是一種由特定的啟動(dòng)子、抑制子、誘導(dǎo)物等基因器件（gene device）和基因線路（gene circuit）組成，對特定的基因表達(dá)過程或時(shí)空順序能夠產(chǎn)生開關(guān)效應(yīng)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。基因開關(guān)是一種在原核生物和真核生物中都普遍存在的一種保證遺傳信息準(zhǔn)確和高統(tǒng)計(jì)性質(zhì)量的轉(zhuǎn)錄并翻譯至蛋白質(zhì)分子中的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制。

基因開關(guān)存在于基因表達(dá)過程中的不同表達(dá)時(shí)空節(jié)點(diǎn)，且結(jié)構(gòu)和功能呈現(xiàn)多態(tài)性和多樣性，例如可以由單基因，也可以由雙基因或多基因組成，且其作用有可逆性的和不可逆性的，不可逆性的基因開關(guān)通過相互抑制和相互激活兩種不同的動(dòng)力學(xué)方式調(diào)控眾多的生命不可逆進(jìn)程（例如細(xì)胞定向分化、細(xì)胞凋亡或衰老等）［4］?；蜷_關(guān)普遍具有可以經(jīng)過非線性隨機(jī)動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)入雙穩(wěn)態(tài)或多穩(wěn)態(tài)的特性，這一特性是進(jìn)化和遺傳賦予給生命的一種獨(dú)特的，用以保證生命在隨機(jī)噪聲擾動(dòng)下得以正?；顒?dòng)的一種安全性機(jī)制，就像物理結(jié)構(gòu)中的雙穩(wěn)態(tài)所具有的突彈跳變（snap-through）性質(zhì)一樣，這一分子機(jī)制可能與疾病發(fā)生、病理性代償以及某些奇特的生命潛能相關(guān)聯(lián)。

除了基因開關(guān)［3，5-6］，典型的雙穩(wěn)生物系統(tǒng)還如 λ 噬菌體（phage）的裂解-溶原通路（lysis-lysogeny pathway）［7-9］、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（cellular signal transduction pathway）［10-13］、細(xì)胞周期［14］等。目前已經(jīng)得到研究的基因開關(guān)包括：

（1）操縱子（operon）。這是一類早在20世紀(jì)60年代就發(fā)現(xiàn)的在原核生物中普遍存在的一類基因開關(guān)，只不過那時(shí)和一直以來沒有被賦予基因開關(guān)的名稱。例如乳糖操縱子、阿拉伯糖操縱子、組氨酸操縱子、色氨酸操縱子等。原核生物中大多數(shù)基因表達(dá)調(diào)控都是通過操縱子開關(guān)機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。

（2）單基因雙穩(wěn)開關(guān)（single-gene bistable switch）［15-17］。研究表明，生命系統(tǒng)中每一個(gè)基因的表達(dá)都存在著一種自調(diào)控機(jī)制，這就是單基因雙穩(wěn)開關(guān)。一個(gè)基因常常表達(dá)一個(gè)抑制子，抑制子以不同的生物化學(xué)形式（例如抑制子的二聚物等）作用于啟動(dòng)子區(qū)域的不同結(jié)合位點(diǎn)，從而對基因表達(dá)分別產(chǎn)生正反饋和負(fù)反饋的調(diào)節(jié)作用。目前，已經(jīng)有許多關(guān)于這一開關(guān)系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)行為及狀態(tài)的研究，有興趣的讀者可進(jìn)一步參閱文獻(xiàn)［18］。這些已有的動(dòng)力學(xué)研究證明，在不同的參數(shù)條件下，單基因雙穩(wěn)開關(guān)可以呈現(xiàn)單穩(wěn)態(tài)，但也能夠進(jìn)入雙穩(wěn)態(tài)，且可以在單穩(wěn)態(tài)和雙穩(wěn)態(tài)之間進(jìn)行切換。

（3）雙基因雙穩(wěn)開關(guān)（bi-gene＆bistable switch）。目前知道，此基因開關(guān)有協(xié)作結(jié)合型和非協(xié)作結(jié)合型［19-20］兩種類型，而非協(xié)作結(jié)合型基因開關(guān)又可進(jìn)一步分為普通開關(guān)（general switch）［21］、排斥開關(guān)（exclusive switch）［19］、結(jié)合蛋白壓制降解開關(guān) （bound repressor degradation），而toggle switch［3］就是一種協(xié)作結(jié)合型的雙基因雙穩(wěn)開關(guān)。

（4）核糖開關(guān)（riboswitch）［22］。核糖開關(guān)位于mRNA的非翻譯區(qū)（untranslatedregions），能夠直接感受胞內(nèi)外信號(hào)并引起自身二級(jí)結(jié)構(gòu)的變化，在轉(zhuǎn)錄或后轉(zhuǎn)錄（翻譯和mRNA穩(wěn)定性）水平實(shí)現(xiàn)對下游相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控。根據(jù)目前發(fā)現(xiàn)的核糖開關(guān)所能識(shí)別的信號(hào)因子類型，有研究將核糖開關(guān)分為4類，即小分子代謝物、金屬離子、環(huán)境因素及空載tRNA敏感的核糖開關(guān)，其中，小分子代謝物敏感的核糖開關(guān)是發(fā)現(xiàn)最早、研究最多且最深入的一類核糖開關(guān)。核糖開關(guān)的發(fā)現(xiàn)，證明核酸分子可以直接感受胞內(nèi)信號(hào)分子或胞外環(huán)境變化而實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)的調(diào)控，打破了一直以來人們將基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制研究的焦點(diǎn)局限于轉(zhuǎn)錄因子的認(rèn)知。據(jù)已有的研究結(jié)果，核糖開關(guān)更多地存在于原核生物及細(xì)菌體中，不過科學(xué)家們卻相信，核糖開關(guān)機(jī)制無論在原核生物，還是在真核生物中，抑或植物和動(dòng)物體內(nèi)都可能普遍存在，是目前在基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制研究中一個(gè)備受關(guān)注的研究熱點(diǎn)。

以上只是列舉了一些已經(jīng)得到研究的基因開關(guān)，隨著科學(xué)家們對基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制的不斷深入了解，相信會(huì)有更多的，存在于基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的基因開關(guān)被發(fā)現(xiàn)出來。

目前和未來對基因開關(guān)的研究，大致聚焦在以下幾個(gè)方面：（1）基因開關(guān)的組成及結(jié)構(gòu)；（2）基因開關(guān)切換的非線性隨機(jī)動(dòng)力學(xué)特性及其數(shù)學(xué)模型；（3）內(nèi)源性和外源性特定和隨機(jī)噪聲對基因開關(guān)切換狀態(tài)的影響；（4）基因開關(guān)的合成；（5）合成基因開關(guān)網(wǎng)絡(luò)作為檢測基因表達(dá)過程的診斷工具；（6）基因開關(guān)網(wǎng)絡(luò)作為用于靶向調(diào)控基因表達(dá)的網(wǎng)絡(luò)藥物。

目前，這方面的研究已經(jīng)取得了或正在取得快速發(fā)展。例如，關(guān)于基因開關(guān)的組成及結(jié)構(gòu)及其非線性隨機(jī)動(dòng)力學(xué)和數(shù)學(xué)模型的研究［18］、合成基因開關(guān)的研究［3］以及關(guān)于噪聲對基因開關(guān)切換狀態(tài)影響的研究等。

因?yàn)榭梢曰谠肼晫蜷_關(guān)及其基因表達(dá)調(diào)控過程及狀態(tài)的影響進(jìn)行關(guān)于疾病的全新病因?qū)W研究，所以有關(guān)噪聲影響基因開關(guān)切換狀態(tài)的研究是一個(gè)特別令人有興趣的領(lǐng)域。

可以從不同的角度對影響基因開關(guān)及其基因表達(dá)調(diào)控過程及狀態(tài)的噪聲進(jìn)行分類：

（1）內(nèi)部噪聲。來源于基因表達(dá)以及與其相伴隨的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制（例如基因開關(guān)）中存在著的隨機(jī)漲落（random fluctuation）。

（2）外部噪聲。來源于基因開關(guān)和基因表達(dá)過程的上游因子，例如轉(zhuǎn)錄因子或代謝因子等?；诨虮磉_(dá)及其基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制中的隨機(jī)漲落，表達(dá)的蛋白質(zhì)性質(zhì)及其在細(xì)胞中的濃度也會(huì)隨之產(chǎn)生隨機(jī)漲落，且蛋白質(zhì)的濃度由于隨機(jī)性在細(xì)胞與細(xì)胞之間存在差異［23-24］。

（3）加性噪聲。

（4）乘性噪聲。

噪聲對基因開關(guān)及其基因表達(dá)調(diào)控過程及狀態(tài)的影響均具有隨機(jī)性和非線性，且可在基因表達(dá)系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)中傳播和被調(diào)控級(jí)聯(lián)加以擴(kuò)大［25］。換句話說，非線性隨機(jī)性是噪聲影響基因開關(guān)及其基因表達(dá)調(diào)控過程及狀態(tài)的一個(gè)極為顯著的特征。目前，已經(jīng)有許多學(xué)者就這一特征的非線性隨機(jī)動(dòng)力學(xué)機(jī)制進(jìn)行了研究，這些研究結(jié)果表明，基于非線性隨機(jī)性，噪聲既可以對基因開關(guān)及其基因表達(dá)系統(tǒng)形成破壞性擾動(dòng)，但也可以誘導(dǎo)基因開關(guān)及其基因表達(dá)系統(tǒng)出現(xiàn)新的動(dòng)力學(xué)行為，例如基因開關(guān)的連貫切換［26］和同步切換［27］等。關(guān)于這一方面的研究，有興趣的讀者可以進(jìn)一步參閱有關(guān)文獻(xiàn)［5，28-30］。毫無疑問和極為有趣的是，關(guān)于噪聲以其特有的非線性隨機(jī)性影響基因開關(guān)及其基因表達(dá)調(diào)控過程及狀態(tài)的研究為我們采用全新的視角和思維，在基因表達(dá)水平上開展病因?qū)W和發(fā)病學(xué)的研究開辟了一條新的理論和技術(shù)路徑，特別是這一方向的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)研究所凸現(xiàn)出來的與傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)學(xué)理論的相似性更是引人入勝。關(guān)于這一方面的研究我們將另文討論。

以上所討論的基因開關(guān)是內(nèi)源性的，即存在于基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)中的基因開關(guān)，隨著系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)正向生物工程（system and network forward bioengineering）技術(shù)以及合成生物學(xué)的發(fā)展，有關(guān)設(shè)計(jì)合成外源性基因開關(guān)的研究也正在取得一系列重要進(jìn)展。據(jù)此可以預(yù)期，合成的基因開關(guān)既可以作為基因網(wǎng)絡(luò)藥物（gene network drug）或網(wǎng)絡(luò)藥物，用以對細(xì)胞內(nèi)特定的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行靶向調(diào)控，也可以作為“基因網(wǎng)絡(luò)探針（gene network probe）”，用以在基因表達(dá)的不同水平或不同時(shí)空序列上對基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測。這一領(lǐng)域的研究在不遠(yuǎn)的將來將推動(dòng)臨床醫(yī)學(xué)發(fā)生革命性變化［2］。

在合成的外源性基因開關(guān)中，toggle switch就是一個(gè)合成的協(xié)作結(jié)合型的基因開關(guān)，在本質(zhì)上，toggle switch實(shí)際上是一個(gè)具有生物開關(guān)作用（bioswitch action）的雙基因雙穩(wěn)態(tài)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（bigene＆bistable gene regulation network）。toggle switch由兩個(gè)抑制蛋白和兩個(gè)啟動(dòng)子組成，且其構(gòu)型和相互作用具有相互交叉的時(shí)空順序，即抑制蛋白1和啟動(dòng)子2相鄰，抑制蛋白2和啟動(dòng)子1相鄰，而抑制蛋白1卻跨過啟動(dòng)子2壓制啟動(dòng)子1的轉(zhuǎn)錄并且可由誘導(dǎo)子1誘導(dǎo)，抑制蛋白2跨過啟動(dòng)子1壓制啟動(dòng)子2的轉(zhuǎn)錄并且可由誘導(dǎo)子2誘導(dǎo)。該基因開關(guān)對應(yīng)于兩個(gè)相互抑制或相互促進(jìn)的基因并對其發(fā)揮調(diào)控作用，而在相互抑制的兩個(gè)基因中，存在兩個(gè)穩(wěn)態(tài)on/off和off/on，即兩個(gè)基因只有一個(gè)處于表達(dá)狀態(tài)，在相互促進(jìn)的兩個(gè)基因中，同樣存在兩個(gè)穩(wěn)態(tài)on/on和off/off，即兩個(gè)基因同時(shí)表達(dá)或關(guān)閉。目前，科學(xué)家們已經(jīng)給出了用于描述“toggle switch基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)（regulated gene expression system by toggle switch）”動(dòng)力學(xué)行為及其產(chǎn)生雙穩(wěn)態(tài)條件的動(dòng)力學(xué)方程：

方程中α1和α2分別是兩個(gè)蛋白質(zhì)的有效合成率，參數(shù)β和γ則刻畫兩個(gè)抑制蛋白相互抑制的協(xié)作性，對于適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)參數(shù)，該基因表達(dá)系統(tǒng)可能只有一個(gè)平衡點(diǎn)，但也可能產(chǎn)生雙穩(wěn)態(tài)甚至出現(xiàn)3個(gè)或4個(gè)穩(wěn)定平衡態(tài)，其產(chǎn)生條件需要通過多參數(shù)分支得到。有關(guān)該系統(tǒng)詳細(xì)的動(dòng)力學(xué)分析可參閱文獻(xiàn)［3］。

極為有趣的是，如果我們將“toggle switch基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)”中的抑制蛋白、啟動(dòng)子以及on/off狀態(tài)采用中醫(yī)藥學(xué)的“陰”和“陽”表示，則可以驚奇地發(fā)現(xiàn)，這種在“toggle switch基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)”中存在的抑制蛋白、啟動(dòng)子以及on/off狀態(tài)的相互作用和相互依存機(jī)制與中醫(yī)藥學(xué)關(guān)于陰陽相互作用的機(jī)制具有完全的一致性！由此進(jìn)一步引申分析，則還可以更加驚奇地發(fā)現(xiàn)，生命系統(tǒng)在分子水平普遍利用的生物開關(guān)機(jī)制與中醫(yī)藥學(xué)關(guān)于陰陽相互作用的機(jī)制均具有完全的似然性！

發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)有著非常的意義且具有豐富的啟發(fā)性，這種意義和啟發(fā)性不僅僅只在于在一個(gè)非常前沿性的研究領(lǐng)域?qū)χ嗅t(yī)藥學(xué)的陰陽理論做出了重新驗(yàn)證，而且還在于它激發(fā)了我們一系列的好奇心和想象力，令我們利用“toggle switch基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)”模型做出一些富有巧妙性和創(chuàng)造性的設(shè)計(jì)，并以其非線性隨機(jī)性動(dòng)力學(xué)行為作為靶參數(shù)去二次研究中醫(yī)藥學(xué)的陰陽理論，這無疑將使我們能夠?qū)χ嗅t(yī)藥學(xué)的陰陽理論有許多重要的重新發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。

［1］馮前進(jìn)，劉潤蘭.中醫(yī)藥學(xué)與合成生物學(xué)（一）：抑制振動(dòng)子及其作用與“方-證對應(yīng)相關(guān)”理論和新一代基因網(wǎng)絡(luò)藥物設(shè)計(jì)［J］.山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，13（5）：封二.

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