石榴抗糖尿病生物活性的研究進(jìn)展

劉 慧，趙文恩，康保珊

(中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院鄭州果樹(shù)研究所，河南鄭州450009)

石榴(Punicagranatum L.)為石榴科(Punicaceae)石榴屬(Punica L.)落葉灌木或小喬木，原產(chǎn)于地中海至非洲西部地區(qū)，主要分布于亞熱帶及溫帶地區(qū)。石榴全身都是寶，根、葉、花、果實(shí)、果皮、種子均可入藥。隨著對(duì)石榴藥理研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)石榴具有消炎、降血脂、抗癌、降血糖、免疫調(diào)節(jié)、改善心血管系統(tǒng)等藥效［1-2］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)石榴的多個(gè)部位均具有降血糖活性，對(duì)石榴各部位在抗糖尿病方面的研究結(jié)果進(jìn)行綜述，為今后石榴的綜合開(kāi)發(fā)利用提供理論依據(jù)。

1 石榴的主要活性成分

石榴果實(shí)富含碳水化合物、蛋白質(zhì)、氨基酸、各種維生素和人體必需的元素如鉀、鈣、鎂、鈉等，還含有銅、鐵、鋅等微量元素［3］。石榴中的生物活性成分主要包括多酚類(lèi)、黃酮類(lèi)、生物堿、有機(jī)酸等［4］，它們?cè)谑竦牟煌课环植加兴煌?］。多酚類(lèi)可以抑制葡萄糖的吸收，是抗糖尿病的主要活性成分，在各個(gè)部位均有分布［5-6］。果汁中含有0.2%～1.0%的多酚，主要為花青素類(lèi)，還有鞣花酸、沒(méi)食子酸、咖啡酸、槲皮素、檸檬酸、蘋(píng)果酸等;石榴皮和石榴葉中含有較多的鞣質(zhì)［7］;此外，石榴皮中含有安石榴甙、沒(méi)食子酸、兒茶酸等黃酮醇;石榴葉含有黃酮和黃酮苷;石榴籽多含甾類(lèi)、磷脂、甘油三酯(TG)等成分［1］;石榴籽油含有大量的多不飽和脂肪酸，如亞油酸、亞麻酸、石榴酸等［8］。石榴含有豐富的活性成分，因此表現(xiàn)出強(qiáng)的抗氧化性，具有抗癌、降血糖、抗菌、抗病毒、促消化、調(diào)節(jié)血脂血壓、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、防止動(dòng)脈粥樣硬化等多種藥理活性［5，9-10］。近年來(lái)，石榴化學(xué)成分和生物活性的研究越來(lái)越受到重視，藥理作用不斷得到闡明，其中石榴具有的抗糖尿病活性成為研究的新熱點(diǎn)。

2 石榴各部位的抗糖尿病活性

2.1 石榴汁

石榴果汁含有豐富的多酚類(lèi)和黃酮類(lèi)物質(zhì)，主要是花色素類(lèi)［4］。石榴汁提取物可以改善糖尿病和高血壓大鼠的生理生化功能［11］。有研究表明，石榴汁和石榴花是通過(guò)增強(qiáng) PPAR-γ(Peroxisome proliferator-activated receptor，過(guò)氧化酶體增殖物激活受體)的表達(dá)、增加一氧化氮(NO)的生成而表現(xiàn)出抗糖尿病功效，其功效成分包括齊墩果酸、熊果酸和沒(méi)食子酸［12］。Betanzos-Cabrera 等［13］研究發(fā)現(xiàn)石榴汁可以增加鏈脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中對(duì)氧磷酶(Paraoxonase 1，PON1)基因的表達(dá)和酶活性，顯著減少血糖含量，表明石榴汁具有降血糖功能，其中起關(guān)鍵作用的是石榴汁中的多酚類(lèi)物質(zhì)。石榴汁的抗糖尿病功效已經(jīng)在臨床實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。飲用石榴汁并不會(huì)對(duì)糖尿病人的血糖參數(shù)產(chǎn)生負(fù)面影響，反而對(duì)血清和巨噬細(xì)胞有抗氧化作用，從而減緩動(dòng)脈粥樣硬化癥的發(fā)展［14］。Rock等［15］報(bào)道石榴汁喂食糖尿病人可以顯著增加PON1和高密度脂蛋白(HDL)的結(jié)合，誘導(dǎo)增強(qiáng)PON1的穩(wěn)定性和催化活性。石榴汁還可以降低Ⅱ型糖尿病人患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)［16］。糖尿病人每日飲用40g石榴汁濃縮液，血脂狀況得到改善，總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和LDL/HDL比值降低［17］。日常飲用石榴汁對(duì)糖尿病有一定的輔助治療作用，對(duì)人體健康很有益處。

2.2 石榴皮

石榴皮占石榴鮮重40%左右，性酸、味澀，富含鞣花酸類(lèi)多酚，如鞣質(zhì)、安石榴甙、石榴皮鞣素等，具有抗病毒、抗菌、抗氧化和抗腫瘤等作用［18-20］。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)石榴皮具有抗糖尿病生物活性。謝貞建等［21］研究了石榴皮提取物對(duì)α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的抑制作用，發(fā)現(xiàn)石榴皮提取物對(duì)兩種酶均有不同程度的抑制作用，提取物濃度在10μg/mL時(shí)，對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制率高達(dá)90%，是潛在的降糖功能因子。石榴皮乙酸乙酯提取物在體外能顯著促進(jìn)胰島細(xì)胞生長(zhǎng)和胰島素分泌，對(duì)胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用，但活性成分還有待進(jìn)一步研究［22］。王明智等［23］發(fā)現(xiàn)石榴皮鞣質(zhì)對(duì)糖尿病大鼠的血管有較好的保護(hù)作用，機(jī)制在于可降低血糖、TG、ET-1(內(nèi)皮素-1)濃度，顯著升高血清NO含量和NO/ET-1比值。用石榴皮粉末的水提取物喂食正常鼠和四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病鼠4周，通過(guò)觀察胰腺β細(xì)胞數(shù)量、血糖水平和血清胰島素水平，證實(shí)石榴皮水提取物可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生，具有降低空腹血糖和升高血清胰島素水平的作用［24］。攝入200mg/kg石榴皮提取物可以使四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖和α-淀粉酶活性降為正常值，同時(shí)證實(shí)皮中高含量的多酚類(lèi)物質(zhì)是降糖的主要活性成分［25-26］。石榴皮多酚還可有效抑制醛糖還原酶的活性，預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展［27］。

2.3 石榴花

石榴花在印度傳統(tǒng)草藥中一直被用于治療糖尿?。?8］。石榴花的活性成分以多酚類(lèi)、黃酮類(lèi)和三萜類(lèi)為主［1，29］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)石榴花提取物可明顯降低 STZ 糖尿病模型大鼠的血糖［28，30］。Bagri等［30］研究發(fā)現(xiàn)石榴花提取物喂食STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠21d，可以明顯降低空腹血糖、TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)占TC的比率和還原型谷胱甘肽(GSH)的含量，可作為膳食補(bǔ)充劑，預(yù)防和治療糖代謝疾病。石榴花甲醇提取物對(duì)糖尿病肥胖模型(Zucker diabetic fatty，ZDF)小鼠同樣具有顯著的降糖效果。每日500mg/kg喂食6周可以阻止ZDF小鼠的血糖升高，RT-PCR結(jié)果顯示石榴花提取物增加了ZDF小鼠心臟PPAR-γ mRNA的表達(dá)，證實(shí)其主要功效成分為沒(méi)食子酸［31］。Xu等［32］也證實(shí)石榴花提取物(500mg/kg)喂食ZDF小鼠6周可以增加肝臟PPAR-α的基因表達(dá)，延緩糖尿病病癥。Li等［33-34］得到和 Huang 等［31］相同的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，同時(shí)進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)石榴花甲醇提取物是α-葡萄糖苷酶的有效抑制劑(半抑制濃度IC50:1.8μg/mL)。新疆醫(yī)科大學(xué)一直在進(jìn)行石榴花功能性成分對(duì)血糖、血脂代謝影響的研究［35-37］，包括石榴花多酚對(duì)STZ糖尿病大鼠多項(xiàng)生理指標(biāo)的影響，結(jié)果與Bagri等［30］相同;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)石榴花多酚可以提高糖尿病大鼠心肌組織PPAR-γ mRNA基因表達(dá)，增加組織對(duì)胰島素的敏感性。這些結(jié)果表明，石榴花提取物具有抗糖尿病的功效，是因?yàn)樗芴岣咭葝u素受體的敏感度。PPAR-γ是石榴花提取物的分子靶標(biāo)，石榴花提取物正是通過(guò)激活PPAR-γ來(lái)調(diào)節(jié)心肌組織葡萄糖的代謝，從而達(dá)到治療糖尿病的效果［31，37］。

2.4 石榴籽

石榴籽占果實(shí)總重的12.54%，含有大量的石榴酸，其結(jié)構(gòu)與共軛亞油酸相似，被證實(shí)在維持細(xì)胞正常代謝和提供有力的免疫系統(tǒng)屏障中起著重要作用［38］。在印度傳統(tǒng)藥物中，石榴籽被認(rèn)為具有降血糖功效，但其作用機(jī)制和藥效成分有待進(jìn)一步研究［12］。石榴籽油能增加胰島素的敏感性，從而降低Ⅱ型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［39］。Das等［40］研究發(fā)現(xiàn)，石榴籽甲醇提取物能顯著降低STZ糖尿病大鼠的血糖水平。低劑量(150mg/kg)、中劑量(300mg/kg)、高劑量(600mg/kg)給藥組糖尿病大鼠在給藥12h后的血糖分別下降了40%、47%、52%，證實(shí)了石榴籽甲醇提取物具有較好的降血糖作用。Jelodar等［41］用石榴籽粉(60g/kg)喂食四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠15d，發(fā)現(xiàn)搭配食用石榴籽粉對(duì)糖尿病大鼠胰島細(xì)胞的大小和體積密度、β細(xì)胞的含量、空腹血糖濃度稍有作用，但降血糖效果并不顯著。二者結(jié)果產(chǎn)生差異的原因在于石榴籽的抗糖尿病成分在提取過(guò)程中得到了濃縮，而直接食用石榴籽的藥效成分劑量不足［41］。

2.5 石榴葉

石榴葉富含鞣質(zhì)和沒(méi)食子酸等多酚類(lèi)物質(zhì)，還含有熊果酸、白果酸、甘露醇和黃酮苷等［42-43］。石榴葉鞣質(zhì)可能通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂來(lái)防治以高血脂和高血糖為發(fā)病背景的代謝綜合癥?；ɡ椎龋?4］研究發(fā)現(xiàn)石榴葉鞣質(zhì)對(duì)高血脂小鼠灌胃8周，可以顯著降低小鼠血糖水平。體外實(shí)驗(yàn)則證實(shí)石榴葉鞣質(zhì)可以明顯促進(jìn)HepG2細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和消耗，促進(jìn)肝糖原的合成或者抑制糖原的分解，增加胞內(nèi)糖原含量，來(lái)調(diào)節(jié)體內(nèi)糖代謝紊亂。同時(shí)，石榴葉鞣質(zhì)可以顯著降低高糖高脂大鼠的TC和TG濃度，對(duì)高血糖引起的脂代謝紊亂有較好的調(diào)節(jié)作用［45］。石榴葉的鞣花酸提取物(含量10.6%)也可以有效降低高脂肥胖小鼠的血糖濃度、TC和TG濃度［46］。

表1 石榴不同部位抗糖尿病活性成分及作用機(jī)理Table 1 Active components and mechanism of anti-diabetic activity of different parts of pomegranate

石榴不同部位抗糖尿病的主要活性成分及其作用機(jī)理如表1所示。

3 結(jié)論與展望

石榴果肉味美汁多，營(yíng)養(yǎng)豐富，既可直接鮮食，又可加工成果汁、果酒等，還具有多種藥理功效，是一種優(yōu)質(zhì)的藥食兩用資源。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外很多研究報(bào)道證實(shí)石榴是一種極具研究和開(kāi)發(fā)價(jià)值的抗糖尿病天然植物資源。這為石榴的深加工利用提供了理論依據(jù)和研究主攻方向，同時(shí)也起著推動(dòng)促進(jìn)作用。但石榴的降糖機(jī)制尚不完全清楚，是作用于糖原的合成、貯存及糖異生等代謝途徑，還是作用于胰島素與其相應(yīng)受體的結(jié)合，或是調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白或酶基因的表達(dá)?其次，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外對(duì)石榴中抗糖尿病活性的研究多為不同部位的粗提物，其中的功效因子尚未確定，活性物質(zhì)的提取、純化研究較少，有礙其進(jìn)一步的發(fā)展。另外，作為藥物在人體內(nèi)引起何種生理病理變化、是否存在副作用等問(wèn)題均未見(jiàn)研究報(bào)道。所以需要對(duì)石榴抗糖尿病成分的提取、功能因子的確定、降糖效果及藥理活性進(jìn)行系統(tǒng)的研究，將體外生物學(xué)活性檢測(cè)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，在此基礎(chǔ)上研究其藥理活性與單體成分之間的關(guān)系，才能對(duì)其合理地開(kāi)發(fā)利用。

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