依地酸鈣鈉、丹參注射液聯(lián)合小劑量強的松治療系統(tǒng)性硬化癥的臨床研究

羅 勇，郭明陽，張 俊，劉德芳，贠明東，郭玲林，晏 姣

(中國人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院中醫(yī)科，四川 成都 610083)

硬皮病是一種全身性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為皮膚炎性、變性、增厚和纖維化進而硬化和萎縮。其中系統(tǒng)性硬化癥(SSc)不僅出現(xiàn)皮膚、滑膜、指(趾)動脈退行性病變，而且還可累及到消化道、肺、心臟和腎等多種內(nèi)臟器官[1]。目前對本病的治療缺乏有效的辦法，臨床多采用中或大劑量激素、免疫抑制劑、抗纖維化等治療，但副作用較大，療效不如人意。我們在臨床中使用依地酸鈣鈉、丹參注射液聯(lián)合小劑量強的松治療本病收到了良好的效果，現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于我科2005年7月至2010年4月住院的SSc患者32例，其中男性4例，女性28例，平均(40.23±10.39)歲，平均病程(3.01±2.98)年。所有患者均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會關(guān)于SSc的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除局限性硬皮病；有SSc表現(xiàn)的重疊綜合征患者；3個月內(nèi)服用腎上腺皮質(zhì)激素類、促腎上腺皮質(zhì)激素類、免疫抑制劑及血管活性藥等治療者；合并心力衰竭、急性高血壓、急進性腎衰竭等嚴(yán)重威脅生命的患者；妊娠或哺乳期婦女、精神病患者等。

1.2 治療方法 住院期間予以依地酸鈣鈉(EDTA，天津金耀氨基酸有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020890)1.0 g加入5%葡萄糖注射液500 ml緩慢靜滴，1次/d，連續(xù)靜滴5 d后休息2 d，再靜滴5 d為一療程，每1個月重復(fù)一次，共4次；丹參注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020177)30 ml加入0.9%氯化鈉注射液250 ml靜滴，1次/d；強的松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207)按0.5 mg/(kg·d)，分2次口服，1個月后或癥狀改善后逐漸減量至維持劑量10～15 mg/d。根據(jù)病情需要可相應(yīng)予以擴張血管藥物及對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評判標(biāo)準(zhǔn) 在治療前、后對所有患者的皮膚緊硬改變均進行自我評價和改良Rodnan評分。自我評價采用10 cm視模擬標(biāo)尺法，顯效指受累部位皮膚發(fā)緊和發(fā)皺感基本消失或減輕＞75%；有效為減輕受累部位皮膚發(fā)緊和發(fā)皺感30%～75%；無效指受累部位皮膚發(fā)緊和發(fā)皺感減輕＜30%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)。改良的Rodnan評分法是將患者面部、胸部、腹部、左右側(cè)肢體、手足背等劃分為17個評估部位,每個部位根據(jù)皮膚受累的程度按0～3分評估：0：正常皮膚；1：輕度硬厚；2：明顯硬厚，不能推動；3：嚴(yán)重硬厚,不能捏起?？偡e分為0～51分[3]。在治療前后檢查患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)等一般指標(biāo)及ESR、CRP等炎癥指標(biāo)，同時記錄藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 自我評價 治療4月后，患者的總有效率為87.10%，無效率為12.90%。

2.2 改良Rodnan評分及炎癥指標(biāo) 患者的皮膚緊硬程度明顯改善，與治療前相比，皮膚Rodnan評分明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；實驗室炎癥指標(biāo)血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)較治療前均有明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)，見表1。

表1 治療前后Rodnan評分及炎癥指標(biāo)結(jié)果比較（±s，分）

表1 治療前后Rodnan評分及炎癥指標(biāo)結(jié)果比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；**P＜0.01

觀察指標(biāo)治療后治療前Rodnan評分ESR CRP 11.26±5.28**14.38±7.03*2.65±2.50**22.48±9.0235.71±12.0821.27±12.66

2.3 不良反應(yīng) 有6.25%的患者出現(xiàn)較明顯的不良反應(yīng)，其中1例患者出現(xiàn)輕微瘙癢性皮疹，應(yīng)用抗過敏藥物后癥狀消失；另1例出現(xiàn)胸悶、氣緊、乏力、頭暈，對癥治療無明顯緩解后予以停藥。

3 討 論

SSc是一種以皮膚變厚、變硬為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，同時可伴有多臟器受累，其治療一直以來都是一個棘手的問題。SSc的皮膚改變是因為皮膚膠原纖維增多以及細(xì)胞外基質(zhì)成分聚集所致。EDTA是一種重金屬絡(luò)合劑，通過絡(luò)合單胺氧化酶的銅離子，使單胺氧化酶不能發(fā)揮膠原轉(zhuǎn)化為膠原纖維的作用；同時它還絡(luò)合鈣離子，使蛋白膠原內(nèi)的二硫鍵解聚，從而抑制蛋白膠原的合成，進而軟化皮膚。EDTA還能通過其擴張血管、抑制血小板聚集及改善微循環(huán)等功效[4]，增加皮膚的血供、營養(yǎng)和彈性，從而緩解臨床癥狀。國內(nèi)有研究證實EDTA對肢端型SSc有良好的近期療效，EDTA不僅可使皮膚軟化外，還可使皮下鈣質(zhì)沉積縮小甚至消失、指端潰瘍逐漸愈合以及雷諾現(xiàn)象得以緩解等[5]。本病在中醫(yī)屬于“痹證”范疇中的皮痹?！端貑枴け哉摗罚骸氨栽谟诠莿t重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸，在于肉則不仁，在于皮則寒?！逼洳C多因腎陽虧虛，衛(wèi)外失固，外邪侵襲，阻于皮膚、肌肉之間，或由絡(luò)深入，內(nèi)侵臟腑，以致氣滯血瘀，痹塞不通。SSc患者的小動脈和毛細(xì)血管有廣泛改變，微動脈有固定性阻塞及血管痙攣，這些表現(xiàn)與中醫(yī)的瘀證相當(dāng)，這就為SSc的治療上運用中醫(yī)活血化瘀療法提供了理論依據(jù)[6]。丹參具有活血通經(jīng)、祛瘀消腫、養(yǎng)血止痛等功效?，F(xiàn)代藥理研究證實，丹參可通過抑制成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA及促進膠原酶mRNA的表達來防止組織硬化，前者可減低成纖維細(xì)胞膠原基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制膠原的合成；后者可增加成纖維細(xì)胞膠原酶基因的轉(zhuǎn)錄，使膠原酶合成增加，從而促進體內(nèi)沉積膠原的分解[7]，二者同時作用使皮膚等得以軟化。糖皮質(zhì)激素雖不能影響內(nèi)臟受累的進程，改善疾病的預(yù)后，但因其具有抗炎、抑制膠原合成的功效，故能起到改善皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)癥狀，并對漿膜炎、間質(zhì)性肺炎滲出期有一定的療效。一般臨床治療SSc時使用糖皮質(zhì)激素劑量較大，這樣往往帶來感染、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍、高血壓、代謝紊亂等諸多副作用。我們在臨床治療中，在使用EDTA、丹參注射液的基礎(chǔ)上，只需聯(lián)合小劑量強的松(起始劑量不超過0.5 mg/(kg·d)，病情穩(wěn)定后再逐漸減量，10～15 mg/d維持)，即能較快地、顯著地改善系統(tǒng)性硬化癥的皮膚緊硬癥狀及炎癥指標(biāo)，且不良反應(yīng)較少。由于本研究觀察的時間較短，病例較少，長期用藥情況還有待今后繼續(xù)觀察。

[1]蔣 明,David Yu,林孝義,朱立平.中華風(fēng)濕病學(xué)[M].北京:華夏出版社,2004:1058.

[2]Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee.Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis[J].Arthritis Rheum,1980,23:581-586.

[3]Brennan P,Silman A,Black C,et al.Reliability of skin involvement measures in scleroderma.The UK Scleroderma Study Group[J].Br JRheumatol,1992,31(7):457-460.

[4]Chappell LT,Janson M.EDTA chelation therapy in the treatment of vascular disease[J].JCardiovasc Nurs,1996,10(3):78-86.

[5]劉湘源,黃次波,黃 烽.依地酸鈣鈉治療系統(tǒng)性硬化癥86例[J].中國新藥雜志,2001,10(7):530-532.

[6]范瑞強,廖元興.中西醫(yī)結(jié)合臨床皮膚性病學(xué)[M].廣州:世界圖書出版公司,2003:535.

[7]李 明,王 強,楊春欣,等.丹參對系統(tǒng)性硬皮病成纖維細(xì)胞膠原基因表達的影響[J].中華皮膚科雜志,1999,32(1):47.