病證結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效觀察

宛瑞杰 劉慧敏 王憲波

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心 (北京，100015)

肝纖維化是所有慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段，抗肝纖維化治療可以減少或延緩肝硬化、肝癌等終末期肝病的發(fā)生發(fā)展。對(duì)于慢性乙型肝炎 (CHB)而言，抗肝纖維化治療包括針對(duì)病因的抗病毒治療和針對(duì)細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)過多沉積的抗肝纖維化治療。大量的臨床資料和實(shí)驗(yàn)研究表明，中醫(yī)藥在防治和逆轉(zhuǎn)肝纖維化及早期肝硬化方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)和特色。病證結(jié)合是目前公認(rèn)的中西醫(yī)結(jié)合治療模式之一，CHB抗病毒治療是關(guān)鍵［1］，故對(duì)于CHB的病證結(jié)合治療即包括抗病毒治療和基于證型的辨證施治，筆者采用阿德福韋酯聯(lián)合中醫(yī)辨證治療CHB肝纖維化患者，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均為2010年10至2011年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科門診的CHB患者，共69例。臨床診斷符合2005年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》［1］及2006年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)制定的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［2］診斷標(biāo)準(zhǔn)：慢性肝炎病史≥6個(gè)月，血清HBsAg陽(yáng)性。肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)：Ⅳ型膠原 (Ⅳ-C)、透明質(zhì)酸 (HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)，其中兩項(xiàng)高于正常值上限。采用前瞻性隊(duì)列研究方法，將入組的69例患者分為病證結(jié)合組48例，西藥治療組21例。其中男性46例，女性23例;年齡22～63歲，平均 (41.72±10.12) 歲; 病程 (10.92±7.83) 年。排除其他原因?qū)е碌母闻K疾病者、合并肝性腦病及肝腎綜合征、原發(fā)性肝癌者、嚴(yán)重的心腦血管、肺、腎、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重的全身性疾病以及精神病患者。兩組患者年齡、性別、病程和肝功能、HBV DNA水平、血清肝纖維化標(biāo)志物、癥狀總積分等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，具有較好的可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均給予抗病毒治療：阿德福韋酯，10mg/次，1次/d;病證結(jié)合組在此基礎(chǔ)上進(jìn)行辨證論治，早期濕熱內(nèi)蘊(yùn)證選用芩連溫膽湯加減(黃芩、黃連、半夏、枳實(shí)、厚樸、陳皮、木香、白術(shù)、茯苓、黨參、山藥、生薏苡仁、焦三仙);進(jìn)展期肝郁脾虛證選用逍遙散加減 (柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、茯苓、陳皮、枳殼、半夏、黨參、黃芪、川芎);后期氣陰兩虛證選用四君子湯+二至丸加減(黨參、白術(shù)、茯苓、黃芪、當(dāng)歸、白芍、女貞子、旱蓮草、沙參、麥冬、桃仁、紅花)。臨證時(shí)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)可在上述方藥基礎(chǔ)上適當(dāng)加減。1劑/d，療程均為24周。

在治療過程中隨著證型的變化方藥亦相應(yīng)調(diào)整，如患者原本以肝郁脾虛證為主，方藥為逍遙散加減，之后證型變?yōu)橐詺怅巸商撟C為主則方藥隨之改為四君子湯合二至丸為主，以此類推。

1.3 觀察指標(biāo) 采用日立公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能：ALT、AST、TBil、DBil、Alb、Glb、GGT;采用熒光定量PCR法檢測(cè)HBV DNA定量 (HBV DNA定量：＜5×102copies/ml為陰性);采用放射免疫法檢測(cè)血清肝纖維化標(biāo)志物：透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)、Ⅳ型膠原 (Ⅳ-C)、層粘連蛋白 (LN)。中醫(yī)證候評(píng)分：癥狀計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)病毒性肝炎常見癥狀分級(jí)量化表［6］。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)制定的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［5］標(biāo)準(zhǔn)：顯效：肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物 (Ⅳ-C、HA、PCⅢ及LN含量)兩項(xiàng)以上測(cè)定值較治療前下降≥50%或恢復(fù)正常;血清肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常，證候明顯改善。有效：肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物有任何兩項(xiàng)測(cè)定值較治療前下降≥25%;血清肝功能指標(biāo)改善，證候改善。無(wú)效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)資料采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，結(jié)果用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差(ˉ±s)表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后癥狀積分變化 兩組患者治療后癥狀總積分均有明顯下降，病證結(jié)合組在癥狀總積分、乏力積分、納差積分中較西藥治療組下降顯著(P＜0.05)，提示病證結(jié)合治療在改善臨床癥狀方面優(yōu)于單純西藥治療組。見表1。

2.2 兩組患者治療前后ALT、AST、TBil和 Alb水平變化 病證結(jié)合組患者治療后AST水平下降和Alb水平升高，與治療前相比差異有顯著性意義 (P＜0.05)，ALT和TBil也有降低趨勢(shì) (P ＞0.05)。西藥治療組患者于治療后ALT、AST、TBil、Alb等指標(biāo)均有改善，但是與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。提示抗病毒治療聯(lián)合中醫(yī)辨證論治不僅能夠較好地控制肝臟炎癥，同時(shí)也可以提高肝臟合成代謝功能，在保肝抗炎方面有一定的優(yōu)勢(shì)。見表2。

表1 兩組患者治療前后癥狀積分比較 (±s)

表1 兩組患者治療前后癥狀積分比較 (±s)

與本組治療前比較，*P＜0.05;與西藥治療組治療后比較，△P＜0.05

組別 n 乏力 肝區(qū)疼痛 納差 癥狀總積分病證結(jié)合組 治療前 3.76±0.84 3.05 ±1.74 3.49 ±1.30 22.49 ±7.86(n=48)治療后0.87 ±0.59＊△1.67 ±1.58*1.26 ±0.38＊△8.37 ±4.02＊△西藥治療組 治療前 3.51±0.92 2.75 ±1.91 3.36 ±0.58 19.35 ±5.69(n=21)治療后2.84 ±1.37*2.03 ±1.86 2.73 ±1.07*12.74 ±4.31*

表2 兩組患者治療前后肝功能比較(±s)

表2 兩組患者治療前后肝功能比較(±s)

與本組治療前比較，*P＜0.05

組別 n ALT(U/L)AST(U/L)TBil(μmol/L)Alb(g/L)病證結(jié)合組 治療前66.18 ±93.57 57.20 ±59.46 19.85 ±11.56 41.63 ±6.66(n=48) 治療后 43.27±63.66 36.07 ±35.77*18.12 ±14.87 43.78 ±6.07*西藥治療組 治療前 104.71±163.57 64.29 ±83.56 20.79 ±15.07 44.70 ±4.18(n=21)治療后51.01 ±83.14 43.08 ±52.89 16.43 ±7.67 45.74 ±3.93

2.3 兩組患者治療前后HBV DNA水平變化 兩組患者治療前HBV DNA載量水平 (log10copies/ml)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P=0.199，P＞0.05)。治療后兩組患者HBV DNA水平均較治療前明顯下降 (P＜0.01)，且病證結(jié)合組效果優(yōu)于西藥治療組 (P＜0.05)。病證結(jié)合組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為77.1%，較西藥治療組的57.1%提高了20%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.093，P＞0.05)，提示病證結(jié)合治療具有提高抗病毒療效趨勢(shì)。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清肝纖維化4項(xiàng)變化 西藥治療組患者血清HA、PCⅢ及Ⅳ-C含量較治療前有所下降，但差異無(wú)顯著性意義 (P＞0.05)，LN水平較治療前下降有顯著性意義 (P＜0.05)。病證結(jié)合組患者血清HA、PCPⅢ、Ⅳ-C及LN水平較治療前均有下降，尤其是HA、Ⅳ-C和LN指標(biāo)下降明顯 (P＜0.05)，且在降低LN水平方面優(yōu)于西藥治療組。提示病證結(jié)合治療CHB具有良好的抗肝纖維化作用。見表4。

表3 兩組患者治療前后HBV DNA水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后HBV DNA水平比較(±s)

與本組治療前比較，＊＊P＜0.01;與西醫(yī)治療組治療后比較，△P＜0.05

組別HBV DNA(log10copies/ml)HBV DNA陰轉(zhuǎn)［n(%)］病證結(jié)合組 治療前 5.83±1.41 37(77.1)(n=48) 治療后 2.85±0.33＊＊△西藥治療組 治療前 6.33±1.57 12(57.1)(n=21) 治療后 3.18±0.68＊＊

表4 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的比較(±s，ng/ml)

表4 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的比較(±s，ng/ml)

與本組治療前比較，*P＜0.05;與西藥治療組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 HA PCⅢ Ⅳ-C LN正常值 ＜120 ＜12 ＜140 ＜130病證結(jié)合組 治療前 143.35±87.38 21.54 ±18.31 124.72 ±64.74 193.87 ±123.76(n=48)治療后104.27 ±50.62*20.32 ±19.77 101.59 ±55.86*114.82 ±47.48＊△西藥治療組 治療前139.02 ±74.34 17.51 ±23.12 155.11 ±72.81 182.76 ±59.99(n=21) 治療后 130.10±115.07 15.99 ±21.53 125.54 ±98.77 138.74 ±39.93*

2.5 臨床綜合療效比較 病證結(jié)合組顯效26例(54.2%)， 有 效 15 例 (31.3%)， 無(wú) 效 7 例(14.5%);西藥治療組顯效10例 (47.6%)，有效3例 (14.3%)，無(wú)效8例 (38.1%)。病證結(jié)合組總有效率 85.4% (41/48)，西藥治療組總有效率61.9%(13/21)，病證結(jié)合組療效提高了23.5%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.029，P＜0.05)。提示病證結(jié)合治療在抗肝纖維化方面有一定的優(yōu)勢(shì)。

2.6 不良反應(yīng) 治療期間患者耐受性較好，未發(fā)現(xiàn)與服用阿德福韋酯相關(guān)的BUN(尿素氮)、Cr(肌酐)等腎功能異常，也未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討論

肝纖維化的實(shí)質(zhì)是ECM成分過度增生與纖維降解相對(duì)或絕對(duì)不足，使ECM在肝內(nèi)異常沉積，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)發(fā)生異常病理變化，它是機(jī)體對(duì)肝臟炎癥的修復(fù)反應(yīng)。肝纖維化及早期肝硬化是可逆的，如能早期阻斷、減輕或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，則在很大程度上能夠改善CHB的預(yù)后。免疫清除期的抗病毒治療是CHB治療的關(guān)鍵，通過清除或抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟炎癥，延緩或阻止病情進(jìn)展［4］。

研究認(rèn)為，HSC(肝星狀細(xì)胞)活化和細(xì)胞因子TGF(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)-β1的作用及其細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)是肝纖維發(fā)生機(jī)制的核心環(huán)節(jié)，一旦HSC活化的自分泌途徑開放，即使沒有炎癥及細(xì)胞因子的刺激，HSC仍能繼續(xù)表達(dá)ECM［5］。雖然抗病毒治療是CHB的首要治療對(duì)策，但是病因治療與抗炎治療不等于、也不能代替針對(duì)ECM代謝與HSC活化的狹義抗肝纖維化治療，抑制ECM生成與沉積，促進(jìn)其降解是抗肝纖維化治療的重要對(duì)策［6，7］。

辨證論治是中醫(yī)藥治療CHB肝纖維化的主要手段。但是在疾病的不同階段病機(jī)各有側(cè)重，故其治法方藥也不盡相同。早期濕熱內(nèi)蘊(yùn)證以清熱解毒、健脾利濕為法;肝郁脾虛證以疏肝健脾、活血化瘀為法;后期氣陰兩虛證以益氣養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝腎為法。本文結(jié)果表明，基于中西醫(yī)兩方面優(yōu)勢(shì)的病證結(jié)合治療(抗病毒聯(lián)合辨證論治)可以更好地改善患者癥狀和肝功能、提高抗病毒療效，特別是明顯降低血清HA、Ⅳ-C和LN等水平，結(jié)果顯示出其抗肝纖維化的特色和優(yōu)勢(shì)。HA水平取決于HSC的分泌與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的降解，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷致HA受體、CD44減少，血清HA水平升高［8］。Ⅳ-C、LN是肝竇毛細(xì)血管化后肝竇內(nèi)皮下基底膜的主要成分［9］。血清HA、Ⅳ-C和LN水平下降，不僅反映出抗肝纖維化療效，而且在某種程度上提示肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)和肝竇毛細(xì)血管化的減輕。

綜上所述，病證結(jié)合治療即西醫(yī)的抗病毒治療結(jié)合中醫(yī)辨證論治能夠較好地緩解CHB肝纖維化患者的臨床癥狀，改善肝臟功能，提高病毒陰轉(zhuǎn)率，降低血清肝纖維化指標(biāo)，提高抗肝纖維化療效。

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