我院門(mén)急診含辛伐他汀的處方分析

陳 斌，金曉玲，虞 霜（浙江省臺(tái)州醫(yī)院，浙江臺(tái)州 317000）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)約有高脂血癥患者8000萬(wàn)人，正常人群發(fā)病率為20%～40%，而且每天仍以萬(wàn)人的速度遞增[1]。辛伐他汀是臨床常用的調(diào)脂藥物，其通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP3A4）酶系統(tǒng)代謝，與多種藥物存在相互作用。筆者通過(guò)調(diào)查我院2010年門(mén)、急診處方，以了解辛伐他汀在醫(yī)院門(mén)、急診的不合理用藥情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用創(chuàng)業(yè)醫(yī)院資源管理平臺(tái)門(mén)診藥房管理子系統(tǒng)，調(diào)出我院（三級(jí)甲等綜合性醫(yī)院）2010年度含有辛伐他汀的門(mén)、急診西藥處方共5802張。根據(jù)門(mén)診號(hào)碼篩選后，共有患者4835例，其中男性2687例，女性2148例，年齡29～87歲。臨床診斷為冠心病2132例，高脂血癥1149例，其余1554例為高脂血癥或冠心病合并其他病癥（高血壓、胃炎、胃潰瘍、失眠、心律失常、糖尿病、皮癬、腦動(dòng)脈供血不足、抑郁癥）。

1.2 方法

分析并記錄含辛伐他汀的處方。統(tǒng)計(jì)辛伐他汀的單用和合并用藥處方數(shù)、以及聯(lián)合用藥處方中含有CYP3A4底物或抑制劑的處方數(shù)，同一患者的不同處方，如開(kāi)具時(shí)間間隔在7d內(nèi)的，也分析其相互作用。相互作用藥物的范圍根據(jù)辛伐他汀說(shuō)明書(shū)及中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館（1992－2000年）的相應(yīng)文獻(xiàn)確定。所有藥品以通用名統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

共調(diào)查含辛伐他汀處方總計(jì)5802張。其中，單用處方418張（7.2%），合并用藥處方5384張（92.8%），調(diào)查發(fā)現(xiàn)不合理用藥處方961張（16.6%）。有987張（17.0%）與CYP3A4抑制劑、底物聯(lián)用。辛伐他汀與CYP3A4抑制劑、底物制劑不合理聯(lián)用情況見(jiàn)表1。

表1 辛伐他汀與CYP3A4抑制劑、底物不合理聯(lián)用情況Tab 1 Situation of simvastatin combined with CYP3A4inhibitor or substrate

由表1可知，與辛伐他汀聯(lián)用的CYP3A4抑制劑、底物共13種，17%左右的處方同時(shí)存在1種或1種以上可與辛伐他汀產(chǎn)生代謝性相互作用的藥物。所有的二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥均有CYP3A4通路代謝，在表1中共出現(xiàn)了4種此類(lèi)藥物（氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平），且出現(xiàn)的頻率都很高，占所有辛伐他汀處方總量的百分比分別為6.1%、4.6%、3.6%、0.5%。

3 討論

辛伐他汀是療效確切的調(diào)血脂藥物，能有效降低冠心病的發(fā)病率與死亡率，已列入《國(guó)家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分》（2009版）中，作為治療高膽固醇血癥的首選藥物[2]。

表1所顯示的13種藥物已有明確報(bào)道能顯著影響辛伐他汀的代謝。在辛伐他汀的藥品說(shuō)明書(shū)中也明確指出，在這些藥物治療期間應(yīng)暫停辛伐他汀的使用，否則可增加橫紋肌溶解的危險(xiǎn)。通常認(rèn)為，單一應(yīng)用常規(guī)劑量的他汀類(lèi)藥物安全性較好，他汀類(lèi)相關(guān)肌?。⊿tatin-associated myopathy，SAM）發(fā)生率通常低于0.04%，橫紋肌溶解癥發(fā)生率更低[3]。

胺碘酮為CYP3A4抑制劑，其說(shuō)明書(shū)中也明確指出，與辛伐他汀聯(lián)用會(huì)增加橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性。Roten等[4]報(bào)道1例冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)后同時(shí)服用辛伐他汀及胺碘酮引起SAM，血清肌酸磷酸激酶（CK）升至4039IU·L－1。

克拉霉素、伊曲康唑也已有明確報(bào)道能顯著影響辛伐他汀的代謝，但因?yàn)槟壳吧袩o(wú)因短期停藥而對(duì)長(zhǎng)期降脂療效產(chǎn)生不良影響的報(bào)道，應(yīng)改用其他無(wú)或很少相互作用的同類(lèi)藥物，或者結(jié)合臨床暫時(shí)停用辛伐他汀。

辛伐他汀與氨氯地平、硝苯地平、非洛地平聯(lián)用的頻率很高。Nishio等[5]報(bào)道聯(lián)合使用氨氯地平5mg·d－1，4周，能使高血壓合并高血脂患者中辛伐他?。?mg·d－1）的血漿峰濃度增加43%，藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積增加28%，而降脂療效并沒(méi)有顯著增加。

奧美拉唑系質(zhì)子泵抑制劑，用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍及卓-艾綜合征，也可起到保護(hù)胃腸黏膜的作用，雖然與辛伐他汀之間無(wú)相似的藥理、藥效關(guān)系，但卻存在著相同的代謝途徑，能競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CYP3A4，使辛伐他汀的血藥濃度升高，引發(fā)不良反應(yīng)。

辛伐他汀與厄貝沙坦聯(lián)用的處方較多，雖然并未在藥品說(shuō)明書(shū)中指出2藥不宜聯(lián)用，但是其存在相同的代謝途徑，聯(lián)用易致藥物蓄積，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如橫紋肌溶解乃至急性腎衰竭等。根據(jù)他汀類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)特性得知，辛伐他汀口服后能快速吸收，其吸收達(dá)峰時(shí)間均在4h內(nèi)，消除半衰期為2～3h。因此，當(dāng)存在必須的藥物聯(lián)用時(shí)，建議分開(kāi)錯(cuò)時(shí)服用，而且盡量采用半衰期短的其他他汀類(lèi)藥物，以減少2藥在體內(nèi)藥物高峰的重疊。

此外，在處方調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，同一患者由不同醫(yī)師開(kāi)出的處方間存在藥品配伍禁忌的情況。在本次調(diào)查中此情況的處方量（277張）占不合理用藥處方（961張）的百分比為29%，大約有1/4患者除了患有心血管方面的疾病，同時(shí)也有其他方面的病癥，在多科進(jìn)行就診，而醫(yī)師又未及時(shí)在病歷中詳細(xì)記錄用藥情況，容易導(dǎo)致不合理聯(lián)用藥物的情況。因此，筆者建議臨床醫(yī)師在對(duì)患者進(jìn)行診治時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)有無(wú)同時(shí)服用其他藥物，在注重對(duì)癥治療的同時(shí)，也應(yīng)注意該藥物可能會(huì)對(duì)另一種疾病帶來(lái)不良反應(yīng)。再者，藥師也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的安全用藥教育，以幫助其準(zhǔn)確掌握藥品說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證、禁忌證和不良反應(yīng)。

研究[6，7]已證明，辛伐他汀能顯著降低血清總膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。辛伐他汀是一種3-甲基-羥基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能抑制肝臟HMG-CoA還原酶，阻滯內(nèi)源性膽固醇的合成，還可通過(guò)反饋調(diào)節(jié)增加LDL-C受體的合成，促進(jìn)循環(huán)血漿中LDL-C的清除。因此，辛伐他汀能延緩或中止動(dòng)脈硬化的病程，穩(wěn)定并清退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和移行；改善受損的動(dòng)脈內(nèi)皮，使血管內(nèi)皮的依賴(lài)性舒張功能得到改善，內(nèi)皮功能通透性降低，改善心肌灌注；抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎癥反應(yīng)，降低單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，降低炎性細(xì)胞的數(shù)量和活性；抑制LDL-C的氧化，促進(jìn)缺血心肌細(xì)胞的功能恢復(fù)。因此，了解并掌握辛伐他汀的藥理及配伍禁忌，有助于進(jìn)一步降低臨床治療風(fēng)險(xiǎn)，提高辛伐他汀合理用藥水平。

辛伐他汀藥品說(shuō)明書(shū)顯示，其一般耐受性良好，大部分不良反應(yīng)輕微且為一過(guò)性。在臨床對(duì)照試驗(yàn)中只有少于2%的患者因辛伐他汀的不良反應(yīng)而中途停藥。在已有對(duì)照組的臨床試驗(yàn)中，不良反應(yīng)（分為可能、可疑或肯定）與藥物有關(guān)的發(fā)生率≥1%的有：腹痛、便秘、胃腸脹氣。發(fā)生率在0.5%～0.9%的不良反應(yīng)有疲乏、無(wú)力、頭痛。發(fā)現(xiàn)肌病的報(bào)告很罕見(jiàn)。下列不良反應(yīng)的報(bào)道曾出現(xiàn)在無(wú)對(duì)照組臨床試驗(yàn)或上市后的應(yīng)用中，如惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發(fā)、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺(jué)異常、外周神經(jīng)病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發(fā)生。包括下列一項(xiàng)或多項(xiàng)特征的明顯的過(guò)敏反應(yīng)綜合征罕有報(bào)道，如血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合征、風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血沉增高、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、光敏感性、發(fā)熱、潮紅、呼吸困難以及不適。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)：血清氨基轉(zhuǎn)移酶顯著和持續(xù)性升高的情況罕有報(bào)道。肝功能檢查異常為輕微或一過(guò)性。來(lái)源于骨骼肌部分的血清磷酸肌酸激酶升高的情況也有報(bào)道。因此，在辛伐他汀的臨床應(yīng)用中，特別是在聯(lián)合用藥中，應(yīng)該密切關(guān)注患者體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，在選擇聯(lián)合藥品時(shí)，應(yīng)該規(guī)避那些有報(bào)道及可能導(dǎo)致或加劇辛伐他汀不良反應(yīng)的藥物。

綜上所述，我院辛伐他汀應(yīng)用情況依然存在著許多不合理現(xiàn)象，需醫(yī)師和藥師共同努力，提高其臨床用藥的安全性與合理性。

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