CD4＋CD25＋調節(jié)性T細胞在血液腫瘤性疾病中的研究進展

吳 瓊（綜述），劉萬紅（審校）

（1.武漢大學基礎醫(yī)學院免疫學系，武漢 430071；2.南昌大學第二附屬醫(yī)院分子醫(yī)學實驗室，南昌 330006）

CD4＋CD25＋調節(jié)性T細胞（CD4＋CD25＋regulatory T cell，Treg）是一種表達白介素－2（IL－2）受體α鏈（CD25）的CD4＋T細胞，由多種獨特的T細胞亞型組成，具有主動調控或抑制其他免疫活性細胞的功能。在腫瘤性疾病中CD4＋CD25＋Treg細胞通過對宿主免疫系統(tǒng)產生抑制作用，能夠通過抑制荷瘤宿主內一定數(shù)量的效應性細胞功能，使腫瘤細胞逃避免疫識別和殺傷，從而促進腫瘤生長［1－2］。腫瘤免疫研究證實，多種實體腫瘤患者外周血或腫瘤局部CD4＋CD25＋Treg細胞增多，提示實體腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與調節(jié)性T細胞（Treg細胞）的免疫抑制作用有著密切的聯(lián)系［3］。大量的研究證實，在胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等多種實體瘤患者的外周血和腫瘤局部，CD4＋CD25＋Treg細胞的數(shù)量都比正常人明顯增高［4－6］。隨著對T細胞亞群進一步的深入研究，Treg與血液腫瘤性疾病的關系已經成為研究熱點。本文基于近年來的研究，對CD4＋CD25＋Treg細胞與血液腫瘤的研究進展作一綜述。

1 CD4＋CD25＋Treg細胞的分類及來源

根據(jù)細胞表型和分泌因子不同，調節(jié)性T細胞被分為4種［7］，CD4＋CD25＋、Trl、Th3、和CD8＋CD28－細胞。

CD4＋CD25＋Treg細胞有2種來源，一種由胸腺T淋巴細胞發(fā)育而來，稱為天然性Treg細胞，它是一種功能獨特的T細胞亞群，直接從胸腺發(fā)育而來，并且胸腺Hassall小體對其發(fā)育影響巨大。在正常人和小鼠的外周血CD4＋T細胞中，這種來源的細胞約占5%～10%［8］。另一種由外周CD25－T細胞經抗原刺激誘導而來，稱為后天性Treg細胞［9］。可以在特異性抗原刺激及白介素－10（IL－10）、轉化生長因子－β（TGF－β）等細胞因子條件下在外周血中誘導產生［10－11］。

2 CD4＋CD25＋Treg細胞的功能及作用機制

CD4＋CD25＋Treg細胞具有2種功能特性：免疫無能性和免疫抑制性。免疫無能性主要表現(xiàn)在對IL－2特異性抗原及抗原提呈細胞（APC）的刺激呈低反應狀態(tài)，但是在高濃度IL－2存在下，通過T細胞受體（T cell receptor，TCR）刺激可使CD4＋CD25＋Treg細胞活化并增殖。免疫抑制性是指其具有抑制CD4＋和CD8＋T細胞活化與增殖的能力，表現(xiàn)在TCR介導的信號刺激活化后能夠抑制CD4＋和CD8＋T細胞的活化和增殖。CD4＋CD25＋Treg細胞具有自身免疫防御作用，在自然條件下處于無能的狀態(tài)，在活化時能夠抑制其他CD4＋T細胞和CD8＋T細胞的生物活性，其作用機制可通過細胞與細胞間直接接觸，或經分泌抑制性細胞因子發(fā)揮免疫抑制效應［12－13］。

CD4＋CD25＋Treg細胞發(fā)揮免疫抑制的機制可能有：1）通過分泌IL－10、TGF－β等抑制性細胞因子和細胞接觸以來的抑制途徑，抑制免疫效應細胞的可能；2）通過與效應性T細胞競爭結合IL－2或直接作用，抑制其增殖并誘導其免疫無能；3）通過表達顆粒酶穿孔素直接殺傷免疫效應細胞；4）誘導APC向免疫耐受的方向發(fā)展；5）抑制免疫效應細胞向腫瘤局部微環(huán)境聚集［14－15］。

3 CD4＋CD25＋Treg細胞與血液腫瘤的關系

3.1 CD4＋CD25＋Treg細胞與急性白血病

M.Beyer等［16－17］對急性髓系白血病患者的CD4＋CD25＋Treg細胞進行研究，發(fā)現(xiàn)患者組CD4＋CD25＋Treg細胞占外周血CD4＋T細胞中的比例較正常對照組明顯增高，而且與患者的病程、疾病的預后明顯相關，提示腫瘤患者血清中可能存在某種能夠促進CD4＋CD25＋Treg細胞生成的物質，使之具有天然的免疫反應，并具有促進機體免疫抑制的作用。國內陶貞霞等［18］研究亦發(fā)現(xiàn)，急性白血病患者外周血中的CD4＋CD25＋Treg細胞占CD4＋T細胞的比例明顯高于正常對照組，化療耐藥組患者外周血的CD4＋CD25＋Treg細胞占CD4＋T細胞的比例高于化療敏感組患者，提示CD4＋CD25＋Treg細胞可能是導致白血病細胞逃避免疫清除、誘導免疫耐受的機制之一，從而導致急性白血病細胞的惡性增殖。目前，國內也有不少學者研究CD4＋CD25＋Treg細胞在急性白血病免疫抑制中的作用，結果顯示CD4＋CD25＋Treg細胞在急性白血病患者外周血的表達均較正常人明顯增高［19－21］。其他研究也取得了相似的結果，進一步證實了白血病患者體內過度表達的CD4＋CD25＋Treg細胞有可能抑制了機體免疫系統(tǒng)對白血病細胞的有效攻擊，使白血病細胞產生免疫逃逸，從而導致白血病的發(fā)生［22－23］。

3.2 CD4＋CD25＋Treg細胞與慢性淋巴細胞白血病

M.Beyer等［16］對3例慢性淋巴細胞白血病患者和42例正常人外周血進行分析，發(fā)現(xiàn)CTLA4＋、Foxp3、GITR、TGF－β1、CD62L＋、IL－10在慢性淋巴細胞白血病初治患者中的表達較正常人明顯升高。慢性淋巴細胞白血病患者在接受氟達拉濱連續(xù)化療后，外周血中的Treg相應下調，并且出現(xiàn)了抑制功能的減弱，甚至消失。在癌癥免疫治療之前，聯(lián)合應用環(huán)磷酰胺和氟達拉濱可能是降低免疫抑制的進一步策略。

3.3 CD4＋CD25＋Treg細胞與多發(fā)性骨髓瘤

M.Beyer等［24］研究證實，在多發(fā)性骨髓瘤患者中CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg會增加，隨著疾病的進展細胞數(shù)量及膜分子CCR7、CD45RA的表達相應增加、抑制活性也增強，從而導致多發(fā)性骨髓瘤患者免疫功能低下。通過分泌抑制性細胞因子抑制效應性T細胞及NK細胞的活化增殖而達到抑制機體抗腫瘤的免疫反應，提示CD4＋CD25＋Treg細胞的免疫抑制作用可能是多發(fā)性骨髓瘤免疫逃逸的重要機制之一。楊燕飛等［25］研究發(fā)現(xiàn)，疾病組CD4＋CD25＋Foxp3＋T細胞的表達明顯高于正常對照組，疾病化療組CD4＋CD25＋Foxp3＋T細胞的表達明顯高于疾病初發(fā)組及正常對照組，但初發(fā)組與正常對照組的表達水平差異無統(tǒng)計學意義，提示Treg細胞可能在多發(fā)性骨髓瘤的病情活動中起著一定作用，化療可能對其表達有影響。目前國內外已有許多研究［26－27］取得了類似的結果，證實CD4＋CD25＋Foxp3＋T細胞與多發(fā)性骨髓瘤有密切的聯(lián)系。

4 總結與展望

急性白血病是造血干細胞的惡性克隆性疾病，其發(fā)生、發(fā)展與機體免疫水平降低密切相關，尤其是與細胞免疫異常有密切的聯(lián)系。CD4＋CD25＋Treg細胞是近年來發(fā)現(xiàn)的一群表型和功能特異的T細胞亞群，腫瘤免疫研究證實，多數(shù)實體腫瘤患者外周血CD4＋CD25＋Treg細胞增多，提示Treg細胞的免疫抑制作用與實體腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有一定的關系，而急性白血病為非實體腫瘤，Treg細胞與此類疾病的關系如何，目前國內外文獻少見報道，在血液腫瘤方面的研究還有待完善，也尚需基礎和臨床的深入探討，以期進一步提高血液腫瘤免疫治療的療效。

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