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    慢性粒細胞白血病合并乳腺癌1例

    2012-08-15 00:53:10黃克楠殷培培崔保栓劉冬艷
    實用臨床醫(yī)學 2012年3期
    關(guān)鍵詞:伊馬替尼酪氨酸激酶

    黃克楠,殷培培,崔保栓,劉冬艷

    (保定市第252醫(yī)院腫瘤2科,河北 保定 071000)

    1 臨床資料

    患者,女,63歲,于2003年10月在單位體檢時發(fā)現(xiàn)白細胞增高,即在保定市252醫(yī)院行骨髓穿刺檢查診斷為“慢性粒細胞白血?。–hronic myeloid leukemia,CML)”。B超檢查示:脾臟肋下無腫大。予羥基脲0.5~3.0g·d-1間斷治療,血象控制接近正常范圍.。2005年6月行血常規(guī)檢查,提示白細胞及血小板明顯增高,在本院采用DA方案(柔紅霉素60mg,d1-7,阿糖胞苷150mg,d1-5)化療,白細胞控制接近正常范圍,出院繼續(xù)口服羥基脲(2~3g·d-1)治療。2005年10月患者出現(xiàn)雙足跟部皮膚潰瘍,復查血常規(guī):白細胞計數(shù)41.21×109L-1,中性粒細胞74%,淋巴細胞13.3%,紅細胞3.73×1012L-1,血紅蛋白141g·L-1,血小板1018×109L-1,考慮足跟部皮膚潰瘍與應用羥基脲有關(guān),停用羥基脲,入院給予DA方案化療,潰瘍逐漸好轉(zhuǎn),出院后繼續(xù)口服羥基脲治療。2007年8月患者再次發(fā)生雙足踝關(guān)節(jié)部位多發(fā)潰瘍,行血常規(guī)檢查:白細胞計數(shù)52.92×109L-1,血紅蛋白134g·L-1,血小板502×109L-1,即停用羥基脲后給予TA方案(吡喃阿霉素20mg,d1-3;阿糖胞苷200mg,d1-7,21d為1周期)化療,同時應用干擾素600 WU肌內(nèi)注射,2次·周-1。第1個周期化療結(jié)束,白細胞降至2.32×109L-1;第2個周期化療結(jié)束,白細胞計數(shù)42.61×109L-1,血紅蛋白124g·L-1,血小板965×109L-1,改用HA方案(高三杉尖酯堿2mg,d1-5;阿糖胞苷100mg,d2-5)繼續(xù)化療,外周血及骨髓象不能緩解,于2008年1月開始口服伊馬替尼400~600 mg·d-1,飯后0.5h服用,血象控制接近正常范圍。2010年2月上旬,患者洗澡時發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺外上象限有一2cm×1cm的腫物,很快增大致5cm×4cm,質(zhì)中等、活動、邊界欠清、表面光滑、局部皮膚無紅腫,無乳頭內(nèi)限。于2010年4月9日在本院行右側(cè)乳腺癌改良根治術(shù),術(shù)后病理:右側(cè)乳腺低分化惡性腫瘤,不排除轉(zhuǎn)移來源。乳頭、表皮及深部脂肪均未見瘤組織侵犯,同側(cè)腋下淋巴結(jié)未見瘤組織轉(zhuǎn)移(0/10)。免疫組化:Vimentin散在陽性,AE1/AE3散在陽性,LCA陰性,CgA陰性,CD20陰性,CD30陰性,Syn灶陽性,S-100散在陽性,HMB45陰性,ER陰性,PR陰性,C-erbB-2陰性。2010年4月27日請中國人民解放軍總醫(yī)院病理專家會診診斷為:(右乳腺)神經(jīng)內(nèi)分泌癌?;颊哂?010年5月6日好轉(zhuǎn)出院,出院后繼續(xù)口服伊馬替尼,血象控制接近正常范圍。2011年2月25日患者無意間發(fā)現(xiàn)右腋下腫脹,2011年2月28日進本院腫瘤科治療,行彩超檢查示:右腋下多發(fā)低回聲團(較大者6.9cm×5.6cm)。骨掃描提示多發(fā)肋骨、椎體骨質(zhì)破壞,考慮乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。即行2個周期TE方案(TXT 75mg·m-2,EPI80mg·m-2)化療,化療前停用伊馬替尼,化療后繼續(xù)口服伊馬替尼400mg·d-1,化療后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制,化療評價:進展(PD),更改為EP方案(VP-16300 mg·m-2,DDP 75mg·m-2)進行化療,化療用藥前停用伊馬替尼,化療2個周期,化療后當白細胞計數(shù)高于10.0×109L-1時口服伊馬替尼400mg·d-1,未出現(xiàn)骨髓抑制,療效評價:PD。換用GP方案(GEM 1000mg·m-2,DDP75mg·m-2)化療,1個周期后右上肢腫痛明顯改行局部放療,同時口服伊馬替尼400mg·d-1,飯后0.5h服用,血象控制接近正常范圍。

    2 討論

    2.1 CML的病因

    CML是發(fā)生在早期多能造血干細胞上惡性骨髓增生性的疾病,與實體瘤同時發(fā)生的概率很小。王樹葉等[1]曾報道1例胃癌與CML并存的病例。人類白血病病因目前尚未完全清楚,CML發(fā)病與Ph染色體t(9;22)(q34;q11)有關(guān),9號染色體上的原癌基因ABL易位到22號染色體的斷裂集中區(qū)(BCR),形成ABL-BCR融合基因,此基因產(chǎn)生一種新的mRNA,由此再產(chǎn)生一種具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白,從而導致CML。

    CML和乳腺癌屬于2個不同臟器的病變。乳腺癌是我國婦女最常見的惡性腫瘤,其病因有女性性別、年齡過大、家族史、月經(jīng)初潮早、絕經(jīng)晚、生育第一胎的年齡過大、長期的激素替代治療、胸壁放療、良性乳腺增生性疾病及BRCA1/2基因突變等。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種少見類型,占乳腺癌的2%~5%,其腫瘤細胞胞質(zhì)內(nèi)通常含有親銀和(或)嗜銀顆粒[2]。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌預后目前仍存在爭議,以往認為除小細胞亞型預后較差外,其余亞型預后均較好。Wei.B等[3]對74例乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者進行研究發(fā)現(xiàn),在相同的年齡組及疾病發(fā)展階段,乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌比浸潤性導管癌更具有侵襲性,并有更高的局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移傾向和更差的預后。腫瘤細胞核的級別高、腫瘤的體積較大、伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者均提示預后不良。

    2.2 CML的治療

    伊馬替尼(甲磺酸伊馬替尼)作為第一個用于臨床的酪氨酸激酶抑制劑,它通過取代BCR-ABL融合蛋白結(jié)構(gòu)中的ATP而阻斷ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化,從而達到抑制Ph陽性白血病細胞的增殖和抗凋亡作用,成為第一個成功治療Ph陽性CML的靶向藥物[4]。

    CML是一種造血干細胞惡性克隆性疾病,臨床病程分為慢性期、加速期和急變期,慢性期的患者Ph陽性白血病細胞仍保持一定分化能力,病情相對較緩和,但最終進展至急變期。α-干擾素盡管在疾病的早期有較好的療效,可以延長慢性期,但是對于處于加速期和急變期的CML患者,不能改善緩解率。異基因造血干細胞移植是目前唯一治愈此類患者的方法。然而,由于存在各種條件的限制,適合移植的患者不超過20%,而且這一治療方法伴有一定的風險。因此,通過信號傳導抑制劑抑制BCR2ABL酪氨酸激酶活性,從而阻止一系列信號傳導來治療CML是一個比較好的治療方法。伊馬替尼在臨床上的投入使用,為治療CML開創(chuàng)了腫瘤靶向治療的新時代,它能特異性地抑制BCRABL陽性細胞酪氨酸激酶的活性,與ATP或底物競爭位于激酶催化中心的結(jié)合位點,阻止磷酸基團向酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移,從而抑制酪氨酸激酸的磷酸化。伊馬替尼對正常細胞的增殖生長和正常祖細胞的體外集落生成沒有抑制,顯示了它的高度特異性。大量臨床研究表明,伊馬替尼治療干擾素耐藥的CML患者有極好的療效,有效率可達95%以上[5-6]。

    羥基脲是細胞周期特異性藥物,能抑制核苷酸酶,抑制DNA合成,導致細胞在S期死亡。皮膚是上皮細胞中最活躍的細胞,細胞毒性化療藥物引起的角質(zhì)細胞損傷是最見的病理改變,持續(xù)損傷累積到一定程度時,修復機制不能再產(chǎn)生正常的表皮和基質(zhì)細胞,導致潰瘍的發(fā)生。羥基脲抑制幼稚紅細胞DNA合成而不影響RNA合成,使羥基脲治療后發(fā)生獲得性巨幼紅細胞增多癥,紅細胞巨幼樣變不利于通過毛細血管,導致皮膚缺氧,也可能是發(fā)病因素之一,治療這種頑固性皮膚潰瘍的文獻并不多,認為只有停用羥基脲才能愈合[7-8]。另有學者認為,間歇性應用羥基脲可以減少潰瘍的發(fā)生[9],本例患者在再次使用羥基脲后第2次出現(xiàn)雙足踝關(guān)節(jié)部位潰瘍。

    隨著分子靶向藥物的應用,患者的生存期得到延長,隨之而來的是不同治療目的的治療藥物聯(lián)合應用后不良反應的相互影響,是臨床醫(yī)生值得思考的問題。本例患者化療與伊馬替尼聯(lián)用,二者共同的不良反應是骨髓抑制,那么根據(jù)血象調(diào)整伊馬替尼的用量是保證2種癌癥同時得到有效治療的關(guān)鍵。

    [1]王樹葉,段麗祥,周晉.慢性粒細胞白血病合并胃印戒細胞癌一例[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(7):596-597.

    [2]Tavassoli F,Devilee P.WHO classifications of tumors:pathology and genetics tumors of the breast and female genital organs[M].Lyon:IARC Press,2003:2-4.

    [3]Wei B,Ding T,Xing Y,et al.Invasive neuroendocrine carcinoma of breast:a distinctive subtype of aggressive marmmary carcinoma[J].Cancer,2010,116(19):4463-4473.

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    [5]Clarkson B,Strife A,Wisniewski D,et al.Chronic myelogenous leukemia as a paradigm of early cancer and possible curative strategies[J].Leukemia,2003,17(7):1211-1262.

    [6]DruKer B J.Imatinib alone and combination for chronic myeloid leukemia[J].Semin Hematol,2003,40(1):50-58.

    [7]Dissemond J,Korber A.Hydroxyurea-induced ulcers on the leg[J].CMAJ,2009,180(11):1132.

    [8]Saravu K,Velappan P,Lakshmi N,et al.Hydroxyurea induced perimalleolar ulcers[J].J Korean Med Sci,2006,21(1):177-179.

    [9]Sirieix M E,Debure C,Baudot N,et al.Leg ulcers and hydroxyurea:forty-one cases[J].Arch Dermatol,1999,135(7):818-820.

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