氯氮平與新型抗抑郁藥物的相互作用

陳福新

氯氮平作為非典型抗精神病藥，療效高，錐體外系不良反應(yīng)少見，病人易于接受，目前已廣泛用于臨床，其使用頻率已超過氯丙嗪和奮乃靜，位居第一［1］。隨著臨床使用的增加，氯氮平與新型抗抑郁藥物聯(lián)合使用的頻率越來越高，發(fā)生藥物相互作用的幾率也增加，應(yīng)引起臨床醫(yī)務(wù)人員的高度重視。

1 氯氮平的藥動學(xué)性質(zhì)

本藥易吸收，快速吸收型的達(dá)峰時間≤1.5 h，慢速型達(dá)峰時間為3～66 h，94%與血漿蛋白結(jié)合，主要經(jīng)1A2 酶代謝，次主要經(jīng)3A4 和2C19 酶代謝，次要經(jīng)2D6 和2C9 酶代謝，代謝途徑有環(huán)氧化物形成，硫酸化，葡萄糖醛酸化等［2］，生物半衰期(T1/2)3.6～14.3h。每種酶都有特定的底物，底物即是經(jīng)該酶代謝的化合物，氯氮平作為酶底物，其治療指數(shù)窄，酶抑制劑增加藥物水平則易達(dá)中毒濃度;酶誘導(dǎo)劑降低藥物水平則易低于治療濃度。在聯(lián)合用藥治療時，誘導(dǎo)氯氮平代謝酶活性的藥物可降低其效價，而抑制這些酶活性的藥物則可增加其不良反應(yīng)。

2 與新型抗抑郁藥物的相互作用

2.1 與選擇性5-羥色胺回收抑制劑(SSRIs)選擇性5-羥色胺回收抑制劑(SSRIs)作為酶底物，其治療指數(shù)寬，酶抑制劑增加藥物水平則不易達(dá)中毒濃度;酶誘導(dǎo)劑降低藥物水平則不易低于治療濃度。SSRIs 與氯氮平的相互作用主要不是擔(dān)心氯氮平影響SSRIs 的血濃度，因?yàn)镾SRIs 的治療指數(shù)寬;而是擔(dān)心SSRIs 會抑制通過CYP 酶代謝的氯氮平，使其血藥濃度升高，增加氯氮平的不良反應(yīng)。

2.1.1 與氟西汀聯(lián)用 任顯峰等［3］將符合CCMD-3 的78 例慢性精神分裂癥患者隨機(jī)分為研究組(氯氮平聯(lián)合氟西汀組)和對照組(氯氮平組)，采用陽性癥狀與陰性癥狀量表(PANSS)、陰性癥狀量表(SANS)和治療時出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)分別于治療前、治療后4、8、12 周末進(jìn)行療效及不良反應(yīng)評定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療8 周后研究組PANSS 總分、陰性因子分、SANS 總分及分量表分均比治療前明顯下降，且陰性因子分顯著低于對照組;治療后4、8、12 周末TESS 評分，研究組低于對照組且治療后低于治療前，比較均有顯著性差異。吳慧潔［4］報(bào)道60 例長期住院陰性癥狀明顯的精神分裂癥患者，分別接受氯氮平聯(lián)合氟西汀和單用氯氮平治療，療程8 周，用BPRS、SANS、TESS 評定療效及不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯氮平聯(lián)合氟西汀組在治療后4、8 周SANS 評分較前差異均有顯著性(P ＜0.01)，氯氮平組在治療后8 周SANS 評分與治療前比較差異也有顯著性(P ＜0.05)，兩組在治療后4、8 周時，SANS 減分均數(shù)比較差異有顯著性(P ＜0.01)。提示氯氮平聯(lián)合氟西汀能明顯改善慢性精神分裂癥的陰性癥狀，且不良反應(yīng)較少，氯氮平聯(lián)合氟西汀對陰性癥狀的改善優(yōu)于單用氯氮平，起效時間快。

氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝，次主要經(jīng)3A4 和2C19 酶代謝，次要經(jīng)2D6 和2C9 酶代謝，氟西汀20mg/d 重度抑制2D6 酶、中度抑制2C9 酶，輕～中度抑制3A4 和2C19 酶，輕度抑制1A2 酶，增加氯氮平血濃度50%～100%［5］。因此，二者聯(lián)用時應(yīng)注意監(jiān)測氯氮平的血藥濃度，以免發(fā)生氯氮平中毒。

2.1.2 與帕羅西汀聯(lián)用 丁小兵等［6］將以陰性癥狀為主、單用氯氮平的住院精神分裂癥病人58例，隨機(jī)分為研究組和對照組，分別聯(lián)合帕羅西汀和安慰劑治療，療程12 周，使用陽性癥狀與陰性癥狀量表(PANSS)和治療時出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)評定，在治療前和治療4、8、12 周末各評定一次。結(jié)果顯示，兩組療效相當(dāng)(P ＞0.05)，兩組治療前后PANSS 總分、陰性因子分評分比較，顯效時間均在用藥8 周后，12 周末研究組PANSS總分、陰性因子分明顯低于治療前，且兩組間比較研究組陰性因子分比對照組明顯降低，提示有顯著差異(P ＜0.01)，帕羅西汀聯(lián)合氯氮平能顯著改善精神分裂癥的陰性癥狀，且少有不良反應(yīng)。

氯氮平經(jīng)肝細(xì)胞色素P450 1A2、2D6 代謝，代謝途徑有環(huán)氧化物形成，硫酸化，葡萄糖醛酸化等，帕羅西汀可抑制肝細(xì)胞色素P450 2D6、2C 3A，與氯氮平合用時，可影響其代謝，使氯氮平及其代謝物去甲氯氮平的穩(wěn)態(tài)血濃度顯著升高［7］，同時也增加了抽搐和其它毒性作用的發(fā)生率。

2.1.3 與氟伏沙明聯(lián)用 氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝，次主要經(jīng)3A4 和2C19 酶代謝，次要經(jīng)2D6和2C9 代謝，氟伏沙明重度抑制1A2 和2C19 酶，中度抑制3A4 和2C9 酶，輕度抑制2D6 酶，故能抑制氯氮平代謝，增加氯氮平血濃度5～10 倍［8］。當(dāng)氯氮平血濃度過高時，可發(fā)生癲大發(fā)作、意識模糊和譫妄。

2.1.4 與舍曲林聯(lián)用 氯氮平主要經(jīng)1A2 酶，次主要經(jīng)3A4、2C19 酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，次要經(jīng)2D6 酶和2C9 酶代謝，舍曲林輕～中度抑制2D6 酶，輕度抑制1A2、3A4、2C19 和2C9 酶，并抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，從而輕度抑制氯氮平代謝，理論上輕度增加其血藥濃度。

2.1.5 與西酞普蘭聯(lián)用 氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝，次主要經(jīng)3A4 和2C19 酶代謝，次要經(jīng)2D6和2C9 代謝，西酞普蘭除輕度抑制2D6 酶以外，不抑制1A2、3A4、2C19 和2C9 酶。當(dāng)氯氫平與西酞普蘭聯(lián)用時，影響氯氮平血濃度甚微(0%～2%)［8］。但西酞普蘭高劑量時仍能顯著抑制2D6酶，可能增加氯氮平血藥濃度，因此，氯氮平與西酞普蘭的安全性是相對的。

2.2 選擇性去甲腎上腺素(NE)重?cái)z取抑制劑

與瑞波西汀聯(lián)用 瑞波西汀輕度抑制2D6 和3A4 酶，不抑制1A2、2C19 和2C9 酶，理論上輕度增加經(jīng)2D6 和1 或3A4 酶代謝的藥物濃度。氯氮平次要經(jīng)2D6 酶和次主要經(jīng)3A4 酶代謝，瑞波西汀輕度抑制2D6 和3A4 酶，理論上輕度增加氯氮平濃度。有資料研究了7 例伴抑郁癥狀的精神分裂癥或情感障礙病人，服氯氮平250～500mg/d，聯(lián)合瑞波西汀8mg/d 治療4 周，結(jié)果顯示不影響氯氮平和去甲氯氮平血藥濃度［8］。

2.3 5-羥色胺-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)

SNRI 通過共同阻斷5-HT 和NE 的重?cái)z取，提高二者在突觸間隙的濃度而發(fā)揮抗抑郁作用。

2.3.1 聯(lián)用文拉法辛 連和談等［9］將60 例慢性精神分裂癥病人平均分為研究組(文拉法辛聯(lián)合氯氮平)和對照組(單用氯氮平)，分別評定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果治療12 周后研究組PANSS 總分、陰性因子分比治療前明顯降低，且陰性因子分顯著低于對照組，提示文拉法辛聯(lián)合氯氮平能明顯改善精神分裂癥病人的陰性癥狀、且不良反應(yīng)少。李昌英等［10］使用文拉法辛、舒必利分別作為氯氮平的輔助用藥，對84 例以陰性癥狀為主的分裂癥患者進(jìn)行對照研究，以簡明精神病量表(BPRS)、陰性癥狀量表(SANS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和治療時出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)進(jìn)行評定。結(jié)果兩組有效率分別為73.79%、76.19%，無顯著性差異，治療4 周后BPRS、SANS、HAMD 和TESS 比較有顯著性差異(P ＜0.05)，治療8 周后HAMD 差異非常顯著(P ＜0.01)，BPRS 有顯著性差異(P ＜0.05)，而SANS和TESS 則無顯著性(P ＞0.05)，文拉法辛的主要不良反應(yīng)為口干、出汗、惡心及頭痛等癥狀，一般不須處理。作者認(rèn)為，在服氯氮平的基礎(chǔ)上，用文拉法辛作為治療精神分裂癥陰性癥狀的輔助藥，比舒必利更安全、不良反應(yīng)小。

文拉法辛主要經(jīng)2D6 酶代謝，次要經(jīng)3A4 酶代謝。理論上講，影響這兩種酶(尤其是影響2D6酶)活性的藥物，都可能影響文拉法辛血濃度。氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝，次主要經(jīng)3A4 和2C19酶代謝，次要經(jīng)2D6 和2C9 酶代謝。兩者聯(lián)用，要警惕藥物相互作用，注意監(jiān)測血藥濃度。

2.3.2 與度洛西汀聯(lián)用 度洛西汀主要經(jīng)1A2酶代謝，次要經(jīng)2D6 酶代謝，也經(jīng)2C19 酶代謝;從抑制代謝途徑上看，度洛西汀抑制1A2 和2D6酶。理論上講，影響這3 種酶(尤其是影響1A2酶)活性的藥物，都能影響度洛西汀血濃度。氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝，次主要經(jīng)3A4 和2C19 酶代謝，次要經(jīng)2D6 和2C9 酶代謝。從理論上來說，兩者應(yīng)該避免聯(lián)用，必須聯(lián)用時，應(yīng)該減少兩藥的劑量，警惕藥物相互作用，注意監(jiān)測血藥濃度。

2.4 NE 和特異性5-HT 能抗抑郁劑(NaSSA)

與米氮平聯(lián)用 蔣幸衍等［11］將72 例慢性精神分裂癥患者隨機(jī)分為合用組和單用組，分別給予氯氮平合用米氮平及單用氯氮平治療，療程12周。采用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)、治療時出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)評定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示治療4 周后合用組陰性癥狀因子分及8、12 周后兩組PANSS 總分和各因子分與治療前比較有顯著下降;治療8 周及12 周末兩組間比較PANSS 總分及陰性癥狀分以合用組下降顯著。作者認(rèn)為，氯氮平合并米氮平優(yōu)于單用氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀的療效。

米氮平經(jīng)1A2、2D6 和3A4 酶代謝，理論上講，影響這3 種酶活性的藥物都可影響米氮平血濃度。氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝，次主要經(jīng)3A4和2C19 酶代謝，次要經(jīng)2D6 和2C9 酶代謝。如果只影響其中一條途徑，未必能顯著影響米氮平血濃度，但氯氮平對1A2、2D6 和3A4 酶均有影響，二者最好避免聯(lián)用，以避免藥物相互作用。

2.5 其他抗抑郁藥物

2.5.1 與安非他酮聯(lián)用 安非他酮為5-HT 與NA 再吸收阻滯劑，主要經(jīng)2B6 酶代謝，次要經(jīng)1A2、3A4、2C19、2E1 和2A6 酶代謝，理論上講，影響2B6 酶活性的藥物均可影響安非他酮血濃度。安非他酮重度抑制2D6 酶，其主要代謝物羥基安非他酮也抑制2D6 酶，氯氮平次要經(jīng)2D6 酶和次主要經(jīng)3A4 酶代謝，安非他酮可增加氯氮平的血藥濃度。

2.5.2 與曲唑酮聯(lián)用 曲唑酮是5-HT 再攝取抑制劑的代表藥物。曲唑酮像米氮平一樣，經(jīng)1A2、2D6 和3A4 酶代謝，曲唑酮經(jīng)2D6 酶轉(zhuǎn)化為m-氯苯哌嗪，m-氯苯哌嗪又經(jīng)2D6 酶進(jìn)一步代謝，但氯氮平對1A2、2D6 和3A4 酶均有影響，從理論上講，氯氮平會影響曲唑酮血濃度，二者最好避免聯(lián)用，以避免藥物相互作用。

1 吳天誠，唐桂蓉.精神分裂癥男女住院病人抗精神病藥物治療的現(xiàn)狀分析［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，1996，6(2):82～84.

2 侯靜.影響氯氮平藥代動力學(xué)的物質(zhì)［J］.國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊，1998，25(3):179～181.

3 任顯峰，鄭素娟，馬召紅.氯氮平合并氟西汀治療慢性精神分裂癥陰性癥狀的對照研究［J］.中國民康醫(yī)學(xué)，2004，16(7):6～8.

4 吳慧潔.氯氮平合并氟西汀治療精神分裂癥陰性癥狀的對照研究［J］.山東精神醫(yī)學(xué)，2005，18(2):45～47.

5 陳福新.氟西汀與抗精神病藥物相互作用［J］.中國執(zhí)業(yè)藥師，2011，8(9):15～18.

6 丁小兵，繆宏衛(wèi)，張建華，等.帕羅西汀合并氯氮平治療精神分裂癥的陰性癥狀［J］.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2006，6(1):51～53.

7 葉顯撐，王洪泉.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與藥物的相互作用［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1998，18(9):416～418.

8 汪春運(yùn).不典型抗精神病藥物的相互作用［J］.四川精神衛(wèi)生，2010，23(3):181～185.

9 連和談，李麗霞.氯氮平合并文拉法辛治療精神分裂癥陰性癥狀臨床觀察［J］.山東精神醫(yī)學(xué)雜志，2006，19(1):57～59.

10 李昌英.萬拉法新與舒必利輔助治療精神分裂癥陰性癥狀的比較研究［J］.上海精神醫(yī)學(xué)，2003，14(1):41～43.

11 蔣幸衍，蔣金彪.氯氮平與米氮平治療慢性精神分裂癥臨床觀察［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2006，16(6):370～371.