難水溶性藥物制劑技術(shù)的創(chuàng)新

最近15年候補(bǔ)的新藥化合物中，難溶于水的比較以前有所增加。這和新產(chǎn)品開發(fā)難度增加，化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜化，以及高分子花有很大的關(guān)系，創(chuàng)新藥物戰(zhàn)略也有很大的變化。在新藥研究開發(fā)方面，初期直接著眼于身體和細(xì)胞的評(píng)價(jià)，所謂“表型方法”，由于它同時(shí)評(píng)價(jià)蛋白結(jié)合和代謝等，所以，物理性質(zhì)復(fù)雜的化合物被自然淘汰。最近，新藥的研究開發(fā)采用了所謂“目標(biāo)定位方法”，所以，一些物理性質(zhì)復(fù)雜的化合物也被保留了下來。但是，這些化合物制成制劑時(shí)需要比較高的制劑技術(shù)，這也成為了制藥企業(yè)共同的課題。

疏水性藥物口服制劑的技術(shù)一直有人在研究，已經(jīng)知道的技術(shù)包括可溶化制劑，固體分散制劑，納米分散制劑技術(shù)等。一些技術(shù)已經(jīng)實(shí)用化，可是這些技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)。在使用時(shí)還涉及化合物本身的特性，企業(yè)資源，開發(fā)步驟等。例如，可溶化制劑，有自乳化型制劑，設(shè)計(jì)和配制比較容易，但是，在便利性方面又存在問題。而固體分散制劑，納米分散制劑在穩(wěn)定性方面存在困難，但是在便利性方面沒有問題。近年來的趨勢(shì)是從自乳化型制劑向固體分散制劑，納米分散制劑方向發(fā)展。

1. 疏水性藥物制劑設(shè)計(jì)的方針：如果認(rèn)為化合物的吸收性低是由于其溶解性造成的，具體的就需要改善其溶解性，最近，業(yè)界認(rèn)識(shí)到維持“過飽和狀態(tài)”的重要性。而在消化道藥物的溶解度變化實(shí)際上呈所謂“噴射后很快下降”（spring and parachute）現(xiàn)象。通常的晶體制劑，添加劑不需要具有很大的溶解作用，一定時(shí)間后即達(dá)到所謂平衡溶解度。而無晶形化合物在達(dá)到理論上的平衡溶解度之前，結(jié)晶就已經(jīng)析出，在過了最大溶解度值后造成藥物的濃度快速下降。所以如果要達(dá)到既不過飽和，又可以改善口服的吸收性，需要采取微細(xì)化技術(shù)和無晶形噴射（spring）技術(shù)，使得藥物濃度可以超過藥物結(jié)晶溶解度。過飽和度越高，析出的動(dòng)力越大，所以可以采取所謂的降落傘技術(shù)（parachute）,以長(zhǎng)時(shí)間的維持比較高的藥物濃度。在實(shí)際上，采用羥丙基甲基纖維素作為輔料添加的實(shí)例已經(jīng)證明有實(shí)用價(jià)值，可以抑制高分子化合物的析出。

2. 可溶化制劑：藥物可以添加油等溶劑使之變成可溶性的制劑，排除了溶解度的問題。這技術(shù)確實(shí)也不是新的技術(shù)。特別在添加了表面活性劑后，腸道內(nèi)可能自行乳化，從而使得其功能大幅度提高，這這種方法在上世紀(jì)90年代很流行。由于添加了表面活性劑，油水界面的張力下降，界面面積增大，再現(xiàn)性也證明很好。表面活性劑多數(shù)可以抑制消化酶和排泄轉(zhuǎn)運(yùn)體，提高吸收率。雖然在制劑設(shè)計(jì)時(shí)常常設(shè)計(jì)成乳白懸濁乳化狀態(tài)，但是，現(xiàn)在一般都設(shè)計(jì)成在腸道內(nèi)產(chǎn)生透明的所謂微乳化液狀態(tài)。

以硝苯毗啶為例，在禁食狀態(tài)下，其口服懸濁液的吸收很差，攝食后情況略有改善，油溶液的吸收情況大有改善，說明溶解性對(duì)于吸收有很大的影響。添加吐溫80或者HCO-60后，形成微乳化的制劑，吸收得到進(jìn)一步的改善。對(duì)于懸濁液，飲食的影響很大，達(dá)到21倍，而溶液制劑的影響為1.5倍，微乳化液的影響僅為1倍，可以消除飲食的影響。自乳化型制劑由于是處于溶液狀態(tài)，穩(wěn)定性有一定的問題，使用油性溶劑，為了充分溶解，體積往往很大。而其制劑和過程設(shè)計(jì)都比較簡(jiǎn)單，一般制劑的開發(fā)也比較容易，還不需要特別的設(shè)備，所以在臨床試驗(yàn)初期等開發(fā)時(shí)間受到限制的情況下，比較適用。

3. 固體分散劑：它是將藥物分散在沒有活性的載體中分散的制劑。特別對(duì)非晶形的原料，可以改善其溶解度。但是，需要預(yù)測(cè)其化學(xué)和物理的穩(wěn)定性，制造設(shè)備也比較一般制劑復(fù)雜。就穩(wěn)定性而言，在開發(fā)階段使用快速試驗(yàn)法，即在高溫高濕條件下進(jìn)行，而實(shí)際的儲(chǔ)存條件是推測(cè)的，實(shí)際的穩(wěn)定性持續(xù)試驗(yàn)時(shí)間和保存時(shí)間要至少一樣長(zhǎng)。

有一種新方法稱為熔融擠出法，可以將多種成分混合后擠壓成型，可以進(jìn)行比較低的溫度下進(jìn)行處理。但是在放大時(shí)還需要經(jīng)驗(yàn)累積。其他的方法還包括以噴霧干燥法為代表的非晶形制劑生產(chǎn)方法。典型的產(chǎn)品有抗HIV的藥物Kaletra。這類藥品常常需要低溫保存，但是作為自乳化制劑就可以室溫保存，使用的便利性獲得了提高。

4. 納米分散制劑：通過微細(xì)化技術(shù)提高溶解性已經(jīng)在近年進(jìn)入到100-300nm的納米化程度。假定顆粒是球形，單位體積的表面積和粒徑成反比，所以如果粒徑粉碎到原來的1/10時(shí)，簡(jiǎn)單的計(jì)算，其溶解度將提高10倍。雖然實(shí)際上顆粒不可能是完全球形的，但是，由于納米粉碎而導(dǎo)致溶解性提高的機(jī)理中，表面積的增加仍然起了決定性的作用。納米粉碎一般使用的設(shè)備有研磨機(jī)和高壓均質(zhì)機(jī)等濕法粉碎設(shè)備，但是要達(dá)到上述的細(xì)度仍然有相當(dāng)?shù)睦щy，在粉碎過程中需要考慮的問題包括物理和化學(xué)穩(wěn)定性，保持分散的狀態(tài)，防止聚集，通過干燥成為固體制劑時(shí)，再分散的再現(xiàn)性和重復(fù)性等，需要進(jìn)行解決。通常在分散前，添加各種高分子材料和表面活性劑作為分散穩(wěn)定劑。例如：止吐劑Emend，其化學(xué)成分為aprepitant，原來的標(biāo)準(zhǔn)粒徑為5.5μm，通過納米粉碎后粒徑達(dá)到1.8μm，，480nm，120nm等，結(jié)果AUC分別改善了1.3倍，1.8倍和4.3倍。攝食對(duì)標(biāo)準(zhǔn)粒徑的試驗(yàn)品溶出影響達(dá)到3.2倍，而攝食對(duì)于129nm粒徑的試驗(yàn)品溶出沒有影響。說明微細(xì)化后可以避免攝食對(duì)藥品作用的影響。使用上的便利性不言而喻。另外一個(gè)實(shí)例是Rapamune，在服用時(shí)需要加水或者橘子水稀釋，屬于自乳化型制劑，而且要求冷藏保存，如果使用納米微細(xì)化技術(shù)制成片劑，有可能在室溫保存。

最近，在新藥的創(chuàng)新戰(zhàn)略中，在化合物的設(shè)計(jì)時(shí)就考慮到不需要特殊的制劑技術(shù)。但是，納米制劑等新技術(shù)為解決難溶于水的疏水性化合物制劑創(chuàng)造了一個(gè)新的制劑戰(zhàn)略。