高同型半胱氨酸血癥與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究進(jìn)展

李海華，張麗偉綜述，李小鳳審校

（1.重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 401520；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400010）

缺血性腦卒中具有發(fā)病率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高及致殘率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅著人們的生命，給社會(huì)、家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。缺血性腦卒中的病因復(fù)雜，涉及生物醫(yī)學(xué)、心理學(xué)、社會(huì)學(xué)和環(huán)境學(xué)等多種學(xué)科。近年來，隨著臨床對同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）認(rèn)識的深入和檢驗(yàn)水平的提高，高同型半胱氨酸血癥（hypohomocysteinemia，hHcy）引發(fā)缺血性腦卒中的探討逐漸成為研究的熱點(diǎn)。為更好地指導(dǎo)臨床，現(xiàn)對近年來兩者的相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

1 hHcy的產(chǎn)生

Hcy是一種含硫氨基酸，即2－甲基4－巰基丁酸，來源于飲食中的蛋氨酸，是蛋氨酸代謝過程中去甲基化而形成的中間產(chǎn)物。70%～80%的Hcy在血中通過二硫鍵與血清蛋白結(jié)合，只有很少一部分游離Hcy參加循環(huán)。Hcy的代謝途徑主要有:再甲基化途徑再甲基化成蛋氨酸，此過程需N－5－甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶及其輔酶維生素B12（VitB12）；轉(zhuǎn)硫途徑合成胱硫醚，并進(jìn)一步裂解為胱氨酸和α－酮丁酸，此過程需胱硫醚－β－合成酶（CBS）及其輔酶維生素B6（VitB6）。

hHcy指因遺傳或非遺傳因素，使Hcy濃度持續(xù)高于正常值高限［1］。hHcy的產(chǎn)生涉及到多種因素，包括遺傳、營養(yǎng)、藥物等［2］，即Hcy代謝途徑中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生改變都有可能造成血Hcy升高。

1.1 基因缺陷 因遺傳因素引起hHcy可超過正常濃度10倍左右。N5，N10－亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因定位于染色體lp36.3，MTHFR基因是遺傳因素中影響最大的基因，667位C→T突變是導(dǎo)致Hcy高的重要原因之一。波蘭的Goracy等［3］利用PCR測定缺血性腦卒中患者發(fā)現(xiàn)等位基因的存在與缺血性腦卒中顯著相關(guān)。CBS基因定位于染色體21q22.3，CBS缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳疾病，這類患者血中Hcy明顯增高，且有早發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化及血栓栓塞性疾病。此外，甜菜堿－同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（BHMT）、蛋氨酸合成酶（MS）以及蛋氨酸合成還原酶（MSR）的缺陷均可使蛋氨酸循環(huán)障礙，引起hHcy。

1.2 營養(yǎng)缺乏 VitB6、VitB12、葉酸是Hcy代謝過程中必要的輔助因子，它們尤其是葉酸的缺乏可以使血漿Hcy升高。在缺血性腦卒中患者中，血漿 Hcy水平與VitB6、VitB12及葉酸呈負(fù)相關(guān)。故采取補(bǔ)充葉酸、VitB6、VitB12可能有助于降低血Hcy水平，從而達(dá)到治療缺血性腦卒中的目的［4］。健康人血漿Hcy濃度與VitB12及葉酸的水平亦呈負(fù)相關(guān)。

1.3 性別與年齡 有研究顯示，年齡與Hcy水平呈正相關(guān)［5］。男性Hcy水平高于年齡相當(dāng)?shù)呐裕唤^經(jīng)后女性比絕經(jīng)前女性Hcy水平高，而妊娠期間Hcy水平下降，提示女性體內(nèi)雌激素水平的降低可導(dǎo)致Hcy水平改變。雌激素引起Hcy變化可能是通過增強(qiáng)BHMT的活性促進(jìn)Hcy代謝；也有人認(rèn)為在雌激素作用下，Hcy與低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合增加；同時(shí)雌激素誘導(dǎo)肝臟LDL受體生成增加，促進(jìn)Hcy與LDL結(jié)合，進(jìn)而引起Hcy清除增加，還有人認(rèn)為雌激素通過調(diào)節(jié)葉酸、VitB6和VitB12的代謝而影響Hcy水平［6］。

1.4 其他因素 慢性腎衰竭時(shí)，Hcy明顯升高，并與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)，Peter［7］認(rèn)為Hcy水平甚至比血肌酐更能反映腎功能的程度。妊娠期糖尿病患者隨著病程的延長及病情的加重，出現(xiàn)微血管病變時(shí)，血漿Hcy明顯高于正常妊娠者［8］。另外，煙、攝入過量咖啡及服用氨甲蝶呤、青霉胺等引起葉酸缺乏的藥物也可使血漿Hcy水平升高。

2 Hcy與缺血性腦卒中的臨床研究

許多研究表明，hHcy與缺血性腦卒中之間存在著密切的關(guān)系，可能是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。Martin－Herrero等［9］認(rèn)為，Hcy水平輕、中度增高是腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，Hcy高低對卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)大于冠心?。?0］，且在導(dǎo)致卒中的事件上，與高血壓有協(xié)同作用。有薈萃分析認(rèn)為，血漿Hcy水平增加25%，腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)增加19%［11］，而長期服用葉酸降低Hcy，用于一級預(yù)防可降低25%的卒中風(fēng)險(xiǎn)［12］。Aronow等［13］對500名高齡老人進(jìn)行跟蹤觀察證實(shí)，hHcy是老年人腦梗死形成的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且血漿Hcy每升高1μmol／L，相對危險(xiǎn)度升高1.07%。Tan等［14］對109例首發(fā)腦梗死的亞洲青年患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腦梗死組空腹Hcy水平均高于對照組，尤以大動(dòng)脈梗死組的平均Hcy水平顯著高于其他組；而腦梗死組平均VitB12水平低于對照組，且大動(dòng)脈區(qū)梗死組的平均VitB12水平最低。這證明hHcy與青年缺血性卒中之間存在明顯的相關(guān)性，尤其是大動(dòng)脈區(qū)梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Benninger等［15］的研究也證明，hHcy是青年缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。Sen等［16］對125例腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者經(jīng)過平均1.7年的研究，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊加重的患者血清Hcy水平顯著高于未加重的患者，且前者再發(fā)缺血性血管事件顯著高于后者（P＜0.01），提示hHcy與再發(fā)缺血性血管事件有關(guān)。羅春梅和宴寧［17］研究表明，靜止性腦梗死患者血漿Hcy水平較對照組明顯升高（P＜0.01），提示Hcy在缺血性腦卒中的發(fā)生過程中起著重要作用。

3 Hcy引起缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制

雖然hHcy已被認(rèn)為是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，但其發(fā)生機(jī)制涉及細(xì)胞分子水平的多個(gè)環(huán)節(jié)，迄今尚不完全清楚。目前認(rèn)為有以下6個(gè)方面的機(jī)制。

3.1 血管內(nèi)皮損傷機(jī)制 Hcy對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與氧化應(yīng)激有關(guān)［18］，Hcy在氧化過程中產(chǎn)生的H2O2對血管內(nèi)皮細(xì)胞有強(qiáng)烈的毒性作用，還可以間接地影響細(xì)胞消除超氧化的能力［19］；血液中Hcy增高時(shí)，NO產(chǎn)生受抑制，由NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能明顯受限；Hcy的巰基有利于活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生，可能抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素，從而使血管舒張功能受損；Hcy可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性；抑制細(xì)胞周期蛋白cyclin A轉(zhuǎn)錄表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞再生加速其凋亡。

3.2 平滑肌細(xì)胞增生機(jī)制 Dalton等［20］認(rèn)為 Hcy可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖。平滑肌細(xì)胞的過度增殖并向內(nèi)皮下移是動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的顯著病理學(xué)特征。Kartal等［21］認(rèn)為，Hcy通過活H2O2介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，加速動(dòng)脈硬化和平滑肌鈣化。Huang等［22］和安麗娜等［23］實(shí)驗(yàn)研究表明，Hcy通過干擾DNA的甲基化修飾，引起雌激素受體α的高甲基化可能是其促血管平滑肌細(xì)胞增殖進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化的重要機(jī)制。

3.3 血小板功能紊亂機(jī)制 Hcy增加血液中血小板的黏附性，促進(jìn)血小板衍生生長因子生成［24－25］。Hcy能干擾花生四烯酸代謝，使血栓素A2（TXA2）合成增加。TXA2具有縮血管和促血小板聚集的作用，促使血栓形成，引發(fā)缺血性腦血管疾病。

3.4 脂質(zhì)代謝異常機(jī)制 Hcy能促進(jìn)脂蛋白沉積于動(dòng)脈壁，并被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞，還可與載脂蛋白β的游離氧基酸形成肽鍵半胱氨酸（脂化），導(dǎo)致LDL與膽固醇沉積。另外，Hcy能加強(qiáng)LDL的自身氧化［26－27］，進(jìn)而影響NO的合成及凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損。Hcy還能增強(qiáng)脂蛋白（a）與纖維蛋白的親和力，從而抑制纖維溶解酶原與纖維蛋白之間的結(jié)合。

3.5 凝血－纖溶系統(tǒng)功能紊亂機(jī)制 Hcy可使血栓調(diào)解素和蛋白C等抗凝因子失活，Va、VⅢa降解減少，導(dǎo)致血栓形成傾向；Hcy抑制血管內(nèi)皮產(chǎn)生纖溶酶原，抑制細(xì)胞表面與組織型纖溶酶原激活物（t－PA）結(jié)合而抑制纖溶［24－25］。Hcy干擾硫酸乙酰肝素的合成與表達(dá)，降低細(xì)胞表面凝血調(diào)解因子的表達(dá)，誘導(dǎo)組織因子的生成，從而促進(jìn)血栓的形成。

3.6 細(xì)胞凋亡機(jī)制 關(guān)于Hcy對細(xì)胞凋亡的影響也是近年研究的熱點(diǎn)。Clarke等［28］發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展和破裂中起著重要作用。目前發(fā)現(xiàn)，Hcy主要通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）途徑、死亡受體途徑和線粒體途徑（即上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面Fas蛋白的表達(dá)促進(jìn)線粒體釋放細(xì)胞色素C）等3種方式，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，且?guī)追N途徑相互關(guān)聯(lián)，相互影響［29］。

4 防治與展望

目前，對hHcy的防治以干預(yù)Hcy代謝途徑從而降低血Hcy水平為主要措施。目前認(rèn)為葉酸（1～5mg／d）是治療hHcy最為有效的措施之一。約50%的CBS缺陷所致hHcy患者用VitB6（100mg／d）治療有效。補(bǔ)充甜菜堿對于VitB6抵抗的CBS缺陷型患者有一定療效，但對于腎功能不全的hHcy患者的治療無效。Zulli等［30］實(shí)驗(yàn)證實(shí)，牛磺酸可能通過降低動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞C／EBT同源蛋白（CHOP）的表達(dá)，減少ERS，拮抗Hcy誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，但是否可用于臨床治療hHcy，降低缺血性腦卒中的發(fā)生，尚需進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)。目前實(shí)驗(yàn)性治療hHcy的制劑還有很多，但療效尚不確切，缺乏大規(guī)模的臨床支持。

綜上所述，hHcy作為缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，對其防治尤為重要。許多研究表明，大部分hHcy可以通過補(bǔ)充葉酸，VitB6和VitB12減輕或糾正。但是，從長遠(yuǎn)來說，降低血漿Hcy濃度是否會(huì)減少缺血性腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率尚不明確，尚需進(jìn)一步大規(guī)模的研究，來證明降低Hcy水平可以減少腦血管疾病的發(fā)生，并加快認(rèn)識hHcy的致病機(jī)制，為尋找治療、預(yù)防缺血性腦卒中帶來新的希望。

［1］Laraqui A，Allami A，CarriéA，et al.Relation betweem plasma homocysteine，gene polymorphisms of homocysteine metabolism－related enzymes，and angiographically proven coronary artery disease［J］.Eur J Intern Med，2007，18（6）:474－483.

［2］Bathum L，Petersen I，Christiansen L，et al.Genetic and environmental influences on plasma homocysteine:results from a Danish twin study［J］.Clin Chem，2007，53（5）:807－809.

［3］Goracy I，Cyry owski L，Kaczmarczyk M，et al.C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and the risk of ischemic stroke in Polish subjects［J］.J Appl Genet，2009，50（1），63－67.

［4］Obeid R，McCaddon A，Herrmann W.The role of hyperhomocysteinemia and B－vitamin deficiency in neurological and psychiatric diseases［J］.Clin Chem Lab Med，2007，45（12）:1590－1606.

［5］Cui RZ，Moriyam YR，Koike KA.Serum total homocysteine concentrations and risk of mortality from stroke and coronary heart disease in Japanese:the JACC study［J］.Atheroslerosis，2008，198（2）:412－418.

［6］Kalra DK.Homocysteine and cardiovascular disease［J］.Curr Atheroscler Rep，2004，6（2）:101－106.

［7］Peter WF.Homocysteine an dcoronary heart disease how great is the hazard［J］.JAMA，2002，288（16）:2042－2043.

［8］梁敏洪.60例妊娠期糖尿病患者血漿同型半胱氨酸濃度的監(jiān)測［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2010，39（20）:2772－2773.

［9］Martin－Herrero F，Martin－Moreiras J，Pabon P，et al.Homocysteine and outcome in young patients with acute coronary syndromes［J］.Int J Cardiol，2007，118（2）:183－188.

［10］Wald DS，Wald NJ，Morris JK，et al.Folic acid，homocysteine，and cardiovascular disease:judging causality in the face of inconclusive trial evidence［J］.BMJ，2006，333（7578）:1114－1117.

［11］Homocysteine Studies Collaboration.Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke:a meta－analysis［J］.JAMA，2002，288（16）:2015－2022.

［12］Wang X，Qin X，Demirtas H，et al.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention:a meta－analysis［J］.Lancet，2007，369（9576）:1876－1882.

［13］Aronow WS，Ahn C，Gutstein H.Increased plasma homocysteine is an independent predictor of new atherothrombtic brain infarction in older persons［J］.Am J Cardiol，2000，86（5）:585－586.

［14］Tan NC，Venketasubramanian N，Saw SM，et al.Hyperhomocysteinemia and risk of ischemic stroke among young Asian adults［J］.Stroke，2002，33（8）:1956－l962.

［15］Benninger DH，Herrmann FR，Georgiadis D，et al.Increased prevalence of hyperhomocysteinemia in cervical artery dissection causing stroke:a case－control study［J］.Cerebrovasc Dis，2009，27（3）:241－246.

［16］Sen S，Hinderliter A，Sen PK，et al.Aortic arch atheroma progression and recurrent vascular events in patients with stroke or transient ischemic attack［J］.Circulation，2007，116（8）:928－935.

［17］羅春梅，宴寧.110例靜止性腦梗死患者血管內(nèi)皮損傷及凝血、抗凝血指標(biāo)的變化［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2009，38（24）:3149－3152.

［18］Zhu WG，Li S，Lin LQ，et al.Vascular oxidative stress increases dendrinic，cell adhesion and transmigration induced by homocysteine［J］.Cell Immunol，2009，254（2）:110－116.

［19］Nakamizo T，Nagayama M.Stroke and the genetics of hyperhomocysteinemia［J］.Brain Nerve，2008，60（11）:1295－306.

［20］Dalton ML，Gadson PF，Wrenn RW，et al.Homocysteine signal cascade:production of phospholipids，activation of protein kinase C，and the induction of cfoscmyc in smooth muscle cells［J］.FASEB，2008，11（9）:703－711.

［21］Kartal N，NegisY，Aytan N.Molecular mechanisms of cholesterol or effect in the development of atherosclerosis:Role of vitamin E［J］.Biofactors，2003，19（12）:63－70.

［22］Huang YH，Peng KJ，Wang SR，et al.Different effects of homocysteine and oxidized low density lipoprotein on methylation status in the promoter region of estrogen receptor gene［J］.Acta Biochim Biophys Sin，2007，39（1）:19－26.

［23］安麗娜，岳揚(yáng)，智艷芳，等.高同型半胱氨酸血癥致血管平滑肌細(xì)胞增殖的機(jī)制初探［J］.武警醫(yī)學(xué)，2010，21（10）:837－841.

［24］Biswas A，Ranjan R，Meena A，et al.Homocystine levels，polymorphisms and the risk of ischemic stroke in young Asian Indians［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2009，18（20）:103－110.

［25］Tseng YL，Chang YY，Liu JS，et al.Association of plasma homocysteinc concentration with cerebral white matter hyperintensity on magnetic resonance in stroke patients［J］.J Neurol Sci，2009，284（1／2）:36－39.

［26］Zinellu A，Zinellu E，Sotgia S.Factors affecting S－h(huán)omocysteinylation of LDL apoprotein B［J］.Clin Chem，2006，52（11）:2054－2059.

［27］Imamura K，Takeshima T，Nakaso K，et al.Homocysteine is toxic for dopaminergic neurons in primary mesencephalic culture［J］.Neuroreport，2007，18（13）:1319－1322.

［28］Clarke MC，Littlewood TD，F(xiàn)igg N，et al.Chronic apoptosis of vascular smooth muscle cells accelerates herosclerosis and promotes caleification and medical degeneration［J］.Circ Res，2008，102（12）:1529－1538.

［29］甄攀攀，將東橋，王雯.高同型半胱氨酸血癥與血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［J］.中華老年心腦血管病雜志，2010，12（7）:655－657.

［30］Zulli A，Lau E，Wijaya B，et al.High dietary taurine reduces apoptosis and atherosclerosis in the left main coronary artery association with reduced CCAAT／enhancer binding protein homologous protein and total plasma homocysteine but not lipidemia［J］.Hypertension，2009，53（6）:1017－1226.