Sox2參與惡性腫瘤生物學(xué)行為調(diào)控的研究進(jìn)展

許森林 綜述；余時滄，卞修武審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，重慶400038）

Sox（sry－related high－mobility－group box－containing）基 因家族最早由Gubbay等[1]在Y染色體缺失的小鼠內(nèi)發(fā)現(xiàn)。該基因家族分布廣泛，迄今為止，在果蠅、鳥類、魚類、爬行類、哺乳類以及人類等生物物種體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)有超過30種該家族的基因或基因片段存在。主要編碼一組進(jìn)化上高度保守、結(jié)構(gòu)上與SRY／sry（哺乳動物性別決定基因）相關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子。根據(jù)其染色體組成和基因序列的相似性可以分為10個亞群，主要包括A、B、C、D、E、F、G、H、I、J等。所編碼的蛋白參與了早期胚胎形成與發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育、性別決定、細(xì)胞命運決定乃至腫瘤發(fā)生等重要的生物學(xué)過程[2－5]。研究中發(fā)現(xiàn)，Sox基因家族成員之一的Sox2基因?qū)S持胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESCs）的全能性發(fā)揮了關(guān)鍵作用。結(jié)果顯示，Sox2協(xié)同NANOG、OCT3／4（Octamer－binding transcription factor－3／4）在維持胚胎干細(xì)胞自我更新中發(fā)揮重要的作用。同時聯(lián)合KLF4、C－myc等基因在誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中也扮演了主要的角色[6－8]。Sox2基因的突變和表達(dá)異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、衍進(jìn)以及其他惡性生物學(xué)行為息息相關(guān)。因此，本文綜述了近年來Sox2基因在生物發(fā)育以及在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、衍進(jìn)等生物學(xué)行為方面發(fā)揮關(guān)鍵作用的研究進(jìn)展，以期為以后該領(lǐng)域的研究提供重要的參考依據(jù)。

1 Sox2基因與生物發(fā)育

早期在對小鼠胚胎發(fā)育的研究中發(fā)現(xiàn)，Sox2參與了早期胚胎的發(fā)生，同時，Sox2的缺失會影響受精卵的著床，最后導(dǎo)致胚胎的死亡[9]。Wegner[10]在對小鼠、爪蟾、雞胚發(fā)育研究中發(fā)現(xiàn)，Sox2在早期神經(jīng)管和神經(jīng)板中廣泛表達(dá)，它可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化，在成熟的神經(jīng)組織中常常不表達(dá)，因此，其可以作為神經(jīng)干細(xì)胞的重要標(biāo)記基因。有研究發(fā)現(xiàn)，Sox2同Sox1、Sox3以及轉(zhuǎn)錄因子Pax6蛋白協(xié)同作用，對晶狀體發(fā)育過程的調(diào)控發(fā)揮重要的生物學(xué)功能[11－12]。除此之外，Sox2在維持食管發(fā)育、促進(jìn)肺支氣管基底細(xì)胞分化等過程中也發(fā)揮了重要作用。在對人腦神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)記物的研究中發(fā)現(xiàn)，通過腺病毒攜帶增強型綠色熒光蛋白（enhanced green fluorescence protein，EGFP）轉(zhuǎn)染Sox2增強子以后，Sox2高表達(dá)的腦神經(jīng)上皮細(xì)胞可以更好地維持細(xì)胞的有絲分裂能力，并且能在體外長期傳代，而Sox2低表達(dá)的神經(jīng)上皮細(xì)胞卻沒有上述功能。這主要是因為Sox2的持續(xù)高表達(dá)可以更好地維持染色體端粒酶的活性和穩(wěn)定性。在該研究中還發(fā)現(xiàn)，Sox2的高表達(dá)可以激活如Wnt、NOTCH等信號通路。這些對維持神經(jīng)上皮細(xì)胞的干性和自我更新能力都發(fā)揮了重要的生物學(xué)作用[13]。同時，另一研究小組發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（epidermal growth factor re－ceptor，EGFR）介導(dǎo)的信號通路可以促進(jìn)Sox2的表達(dá)，并且Sox2可以進(jìn)一步上調(diào)EGFR的表達(dá)，這樣就可以形成一種正反饋通路。該通路對調(diào)控神經(jīng)前體細(xì)胞的自我更新也是至關(guān)重要的[14]。當(dāng)然，Sox2基因的突變或者缺失同樣與某些疾病相關(guān)聯(lián)，例如，該基因的突變可以導(dǎo)致MCOPS3（microphtalmia syndrome 3）綜合征的發(fā)生[15]。

2 Sox2與腫瘤

Sox基因家族中的Sox3基因的突變和異常表達(dá)將導(dǎo)致雞胚纖維母細(xì)胞的癌變。這是較早發(fā)現(xiàn)Sox基因有致癌作用的研究。隨著對該基因家族生物學(xué)功能的深入研究。人們發(fā)現(xiàn)，作為Sox基因家族B亞群的Sox2基因在多種腫瘤的發(fā)生、衍進(jìn)以及惡性轉(zhuǎn)化等生物學(xué)行為中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

2.1 Sox2與腫瘤的增殖分化相關(guān) （1）在對惡性膠質(zhì)瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，惡性膠質(zhì)瘤作為發(fā)生在人腦組織中惡性程度較高、預(yù)后極差的腦腫瘤，其主要原因是部分膠質(zhì)瘤細(xì)胞高表達(dá)一些神經(jīng)干細(xì)胞相關(guān)基因，比如核轉(zhuǎn)錄因子Sox2，該基因在惡性膠質(zhì)瘤普遍高表達(dá)，其陽性表達(dá)率為6%～66%，而在正常腦組織中低表達(dá)，Sox2的表達(dá)下調(diào)或沉默能顯著降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和成瘤能力[16－17]。在對食道鱗狀細(xì)胞癌和肺鱗狀細(xì)胞癌的研究中發(fā)現(xiàn)，染色體3q26.33位置存在顯著的基因組擴增，該位段主要包括轉(zhuǎn)錄因子Sox2，它驅(qū)動了食道和肺鱗狀細(xì)胞癌的形成，在維持鱗狀上皮多潛能性以及肺支氣管上皮向鱗狀上皮化生過程中起了重要作用。并且通過RNAi實驗研究發(fā)現(xiàn)，Sox2對食道和肺上皮細(xì)胞的增殖和懸浮生長培養(yǎng)至關(guān)重要，主要是由于Sox2可以協(xié)同成纖維細(xì)胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2）發(fā)揮作用，共同維持肺上皮細(xì)胞的永生化[18]。同時也有研究發(fā)現(xiàn)，肺低分化的鱗狀細(xì)胞癌高表達(dá)Sox2，它能使體外裸鼠移植瘤的組織學(xué)類型向基底細(xì)胞樣鱗癌轉(zhuǎn)化。Sox2的高表達(dá)，導(dǎo)致肺支氣管上皮失去了分化能力，促進(jìn)了腫瘤的形成，其高表達(dá)同樣使得晚期低分化的肺鱗狀細(xì)胞癌失去了分化的能力，維持干樣細(xì)胞的表型，表現(xiàn)出高度惡性的生物學(xué)特性[19]。不僅如此，Sox2在部分肺腺癌中也呈高表達(dá)，在小鼠發(fā)育過程中和成年以后能高表達(dá)Sox2的動物模型中發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的支氣管上皮會異常增生，并有50%會形成腫瘤。所形成的腫瘤中，雖有部分會表現(xiàn)為腺癌的組織學(xué)形態(tài)，但均會表達(dá)鱗狀細(xì)胞癌的標(biāo)記物P63，這說明Sox2參與誘導(dǎo)了細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)分化[20]。（2）Sox2參與腫瘤發(fā)生過程中所扮演的角色也有不同的研究結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)，Sox2基因通過協(xié)同β－catenin作用，可以共同上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）的表達(dá)，激活細(xì)胞周期向G1／S期的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的形成[21]。但在對胃癌的發(fā)生研究也中發(fā)現(xiàn)，miRNA－126可以直接靶向Sox2基因，抑制Sox2的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的形成[22]。

2.2 Sox2與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移 Matsuoka等[23]研究發(fā)現(xiàn)，Sox2、Oct3／4、Nanog作為3個重要的干細(xì)胞相關(guān)核轉(zhuǎn)錄因子，它們的表達(dá)與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移存在不同的相關(guān)性。Sox2主要位于胃癌細(xì)胞的侵襲前沿區(qū)域。它的表達(dá)與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移及淋巴管浸潤密切關(guān)聯(lián)，并且與患者的預(yù)后也呈正相關(guān)。Oct3／4的表達(dá)卻與Sox2正好相反。而Nanog則與之無相關(guān)性。在對胰腺癌的研究中也發(fā)現(xiàn)，Sox2的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[24]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。有研究表明，在免疫缺陷小鼠顱內(nèi)接種惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以后，向外周腦組織侵襲生長的膠質(zhì)瘤細(xì)胞較在原位移植瘤部位的腫瘤細(xì)胞更高表達(dá)腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)記物nestin等。這群侵襲性的腫瘤細(xì)胞伴隨有AKt通路的激活，增強了腫瘤細(xì)胞的干性、侵襲性以及高成瘤能力等生物學(xué)行為[25]。同時，對人腦惡性膠質(zhì)瘤U87MG細(xì)胞系的研究中也發(fā)現(xiàn)，采用免疫缺陷小鼠顱內(nèi)原位移植瘤模型，獲得高侵襲性膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞群（U87R4）和低侵襲性膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞群（U87L4），這兩種膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞群所形成的移植瘤中，U87R4更具有間質(zhì)樣的表型，而U87L4則更具有上皮樣的表型。在U87R4這一群膠質(zhì)瘤細(xì)胞中更高表達(dá)干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物CD44、Frizzled、nestin等，但低表達(dá)CD133。并且發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)rizzled可以激活Wnt信號通路，更容易促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞球的形成，同時也可以激活Snail1，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞向間質(zhì)表型的轉(zhuǎn)化，從而在調(diào)控膠質(zhì)瘤侵襲生長中發(fā)揮重要作用，這可能是惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和患者預(yù)后差的主要原因。

綜上所述，Sox2作為重要的干細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子之一，在維持干細(xì)胞的自我更新、多向分化等生物學(xué)行為方面發(fā)揮了重要的功能。同時，在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、侵襲轉(zhuǎn)移、預(yù)后等諸多方面均扮演了重要的角色。這些研究結(jié)果，對闡明腫瘤的發(fā)生、衍進(jìn)、預(yù)后判斷以及提高腫瘤綜合治療效果將發(fā)揮重要的科學(xué)意義。

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