孕激素對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

方 明，古天明

(成都大學(xué)醫(yī)護(hù)學(xué)院，四川成都 610106)

0 引言

據(jù)統(tǒng)計，女性一生中子宮內(nèi)膜大約要經(jīng)歷400次周期性的增殖、分化、脫落和出血，而這個周期性過程得以正常進(jìn)行完全依賴于卵巢分泌的雌、孕激素的調(diào)節(jié).排卵前，血清中上升的雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖;排卵后，血清中上升的孕激素抑制雌激素引起的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖，促使其分化為具有分泌功能的上皮，迎接胚胎著床［1，2］.如果雌、孕激素對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞協(xié)同調(diào)控的平衡被打破，將導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生，甚至癌變［3］.本文就孕激素對正常子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖調(diào)控的分子學(xué)機(jī)制進(jìn)行了相應(yīng)的綜述.

1 孕激素對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖調(diào)控機(jī)制

1.1 孕激素對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞ER的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

研究表明，女性進(jìn)入青春期后，在促卵泡素(FSH)和黃體生成素(LH)刺激下卵巢分泌雌激素，雌激素與靶細(xì)胞胞漿ER結(jié)合后，進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)特定基因轉(zhuǎn)錄并發(fā)揮生物效應(yīng).雌激素與子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞胞漿ER結(jié)合后，上調(diào)細(xì)胞周期正調(diào)控因子表達(dá)，下調(diào)細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子表達(dá)，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖［4，5］.

同時，孕激素可抑制ER表達(dá)從而抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖.Hsueh等［6］在體外培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，先用雌激素誘導(dǎo)出ER后，再用孕激素處理，ER表達(dá)下降.Okulicz［7］等利用恒河猴人工月經(jīng)周期模型研究發(fā)現(xiàn)，從增殖期向分泌期轉(zhuǎn)變過程中，雌激素水平下降并不能使子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞ER表達(dá)下降，而孕激素水平上升卻能使子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞ER表達(dá)下降，并且子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖受到抑制.Takeda等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，孕激素下調(diào)ER表達(dá)水平，可能是通過縮短ER半衰期，使ER穩(wěn)定性下降的結(jié)果［8］.上述研究提示，正常情況由于卵巢分泌的孕激素周期性波動，在分泌期，增高的孕激素下調(diào)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞ER表達(dá)的活性增強(qiáng)，而抑制雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖，促使其分化.此外，科研人員在孕激素抑制雌激素誘導(dǎo)兔PR表達(dá)的研究中發(fā)現(xiàn)，孕激素受體結(jié)合區(qū)域與雌激素受體啟動子在同一位置，提示PR可能是抑制ER轉(zhuǎn)錄活性的轉(zhuǎn)錄因子［9］.PR有2種亞型，PRA和PRB，二者功能各不相同在，孕激素與它們結(jié)合后發(fā)揮不同生理效應(yīng)［10］.目前 ，關(guān)于是PRA還是PRB抑制ER活性還存有爭議.MCF-7乳腺癌細(xì)胞株，當(dāng)存在RU38486時，PRA充當(dāng)ER活性轉(zhuǎn)錄抑制子［11］，當(dāng)存在雌激素時卻是PRB能抑制ER的活性［12］.在I型子宮內(nèi)膜癌中，ER常常都有表達(dá)，PR表達(dá)常常下降［13］，而且2種PR亞型下降比例不一致，常表現(xiàn)為某一種亞型表達(dá)占優(yōu)勢，子宮內(nèi)膜癌的分化程度、侵襲性、生存率以及孕激素治療效果主要與PRB表達(dá)相關(guān)［14，15］.據(jù)此推測，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞可能是PRB充當(dāng)ER轉(zhuǎn)錄活性抑制因子，介導(dǎo)孕激素對ER轉(zhuǎn)錄活性產(chǎn)生抑制.

1.2 孕激素調(diào)節(jié)雌激素代謝

有研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇在LH刺激下可將卵巢內(nèi)膜細(xì)胞轉(zhuǎn)化成雄烯二酮釋放到顆粒細(xì)胞，再在芳香化酶催化下轉(zhuǎn)化成活性極強(qiáng)的雌二醇［16］.在子宮內(nèi)膜中，17B-羥雌二醇脫氫酶(17B-HSD)催化雌二醇轉(zhuǎn)化成活性很弱的雌酮.

1.2.1 孕激素抑制細(xì)胞色素P450芳香化酶活性.

細(xì)胞色素P450芳香化酶是雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌二醇的限速酶.葉玉梅等［17］利用孕二烯酮處理小鼠離體培養(yǎng)顆粒細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，孕二烯酮可降低顆粒細(xì)胞細(xì)胞色素P450芳香化酶活性，抑制顆粒細(xì)胞分泌雌激素.據(jù)此可推斷，排卵后，由于孕激素水平上升，降低顆粒細(xì)胞細(xì)胞色素P450芳香化酶活性，抑制顆粒細(xì)胞分泌雌激素，降低血清中雌激素水平，從而間接抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖.

1.2.2 孕激素上調(diào)17β-HSDII的表達(dá).

有研究發(fā)現(xiàn)，正常子宮內(nèi)膜無芳香化酶，子宮內(nèi)膜局部雌激素代謝的調(diào)節(jié)主要通過調(diào)節(jié)17β-HSD表達(dá)從而催化雌二醇與雌酮相互轉(zhuǎn)化而實現(xiàn)，而17β-HSDII可催化雌二醇轉(zhuǎn)化為雌酮，降低雌激素的活性［18－20］.在正常子宮內(nèi)膜，17β-HSDII在增殖期表達(dá)和活性均較低，分泌期表達(dá)和活性均較高，其機(jī)制可能是孕激素與基質(zhì)細(xì)胞PR結(jié)合后，通過旁分泌途徑刺激上皮細(xì)胞17β-HSDII的分泌增加和活性增強(qiáng)［21，22］.子宮內(nèi)膜癌中17β-HSDII常常表達(dá)缺失，離體實驗顯示，雌激素處理子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞，引起細(xì)胞增殖率增加，再用孕激素處理，癌細(xì)胞17β-HSDII表達(dá)上升，細(xì)胞增殖受到抑制［22］.上述研究提示，在月經(jīng)周期分泌期孕激素水平上升，上調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞中17β-HSDII的表達(dá)和活性，催化子宮內(nèi)膜中雌激素轉(zhuǎn)化成活性很弱的雌酮，從而削弱了雌激素刺激子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖作用.

1.3 孕激素調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞周期調(diào)控因子表達(dá)

正常細(xì)胞的周期進(jìn)程依賴細(xì)胞周期調(diào)控因子的調(diào)控.細(xì)胞周期調(diào)控因子包括細(xì)胞周期素(cyclins)，周期素依賴性激酶(cyclin dependent kinase，CDKs)和周期素依賴性激酶抑制劑(cyclin-kinase inhibitor，CKIs).研究發(fā)現(xiàn)，CDKs既有與cyclins結(jié)合的活性，也有與細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶抑制劑(CDKI)結(jié)合的活性，它與cyclins結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程，與CKIs結(jié)合則抑制細(xì)胞周期進(jìn)程［23］.

1.3.1 孕激素調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞cyclins表達(dá).

cyclins是控制細(xì)胞周期進(jìn)程的一組特殊的蛋白質(zhì)分子，是特定時相短暫出現(xiàn)的基因表達(dá)產(chǎn)物，在細(xì)胞通過細(xì)胞周期調(diào)控點(cell-cycle checkpoints)的調(diào)節(jié)上起關(guān)鍵性作用［23］.目前，科研人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的周期素共有16種，這些細(xì)胞周期素大多數(shù)對細(xì)胞周期起正調(diào)控作用，通過與相應(yīng)的CDKs結(jié)合形成活性復(fù)合物，使特定的底物磷酸化來加快細(xì)胞周期進(jìn)程，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的生長，并參與機(jī)體許多生理和病理過程，如細(xì)胞的增殖、分化、腫瘤的發(fā)生及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等［24］.

Cyclin D是細(xì)胞周期的啟動因子，研究發(fā)現(xiàn)，用轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)抑制其表達(dá)后，細(xì)胞便不能由靜止態(tài)進(jìn)入細(xì)胞周期，此表明cyclin D是G0/ G1時相轉(zhuǎn)換必需的調(diào)節(jié)蛋白［25］.已知cyclin D主要有D1、D2、D3 3個亞型，目前所知Cyclin D1與人類腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切［25］.現(xiàn)有的研究表明，cyclin D1在正常子宮內(nèi)膜增殖期上皮細(xì)胞弱表達(dá)，而分泌期及絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞無表達(dá)［26］，雌激素通過激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)→磷酸激酶(AKT)→糖原合成激酶-3β(GSK-3β)→Cyclin D1→pRb的路徑促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖作用［27，28］，Tong等［29］研究發(fā)現(xiàn)，成年小鼠給予孕激素后，孕激素并不直接改變子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中Cyclin D1-CDK4/ CDK6的總體水平和活性，而是通過抑制cyclin D1從胞漿到核內(nèi)的聚集，降低CDK4在細(xì)胞核的水平，繼而抑制pRb蛋白和pRb相關(guān)蛋白p107磷酸化，阻滯細(xì)胞周期通過G1期，從而抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖.Chen等［28］的研究也顯示，在正常的人子宮內(nèi)膜，孕激素通過阻滯胰島素樣生長因子(IGF-1)的合成或影響IGF-1同其受體的結(jié)合，或通過抑制雌激素誘導(dǎo)的PI3K激酶/AKT路徑，對抗雌激素對GSK-3β活性的抑制，導(dǎo)致cyclin D1從細(xì)胞核排出，發(fā)揮抑制子宮上皮細(xì)胞增殖的作用.Gielen等［30］研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌中，孕激素可下調(diào)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3、6(IGFBP3、6)的表達(dá)，抑制IGF信號途徑，降低MAPK3/1活性，導(dǎo)致核內(nèi)cyclin D1表達(dá)下降.上述研究表明，在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，孕激素一方面可以下調(diào)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞Cyclin D1的表達(dá)，另一方面通過抑制如MAPK、PI3-K和Wnt/β-Catenin等信號途徑，改變Cyclin D1在胞漿和核內(nèi)分布，從而發(fā)揮抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖的作用.

Cyclin E是G1期重要的細(xì)胞周期調(diào)控因子之一.cyclin E與CDK2結(jié)合形成絲氨酸/蘇氨酸激酶全酶，cyclin E-CDK2復(fù)合物在cyclin D1-CDK2復(fù)合物作用基礎(chǔ)上進(jìn)一步磷酸化pRb并使之失活，釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，cyclin E也可作用于B-Myb、Rpat等轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子是提高S期所必需的基因及cyclin A的表達(dá)，從而啟動DNA的合成，促使細(xì)胞進(jìn)入S期［31］.在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，孕激素通過下調(diào)Cyclin E表達(dá)以及抑制cyclin E-CDK2活性而抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖.有研究報道:在正常人子宮內(nèi)膜增生期有cyclin E表達(dá)，而在分泌期則無cyclin E表達(dá)［32］;孕激素使子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞CDK2脫磷酸化，引起cyclin E-CDK2活性消失，同時也抑制cyclin A表達(dá)和cyclin A-CDK2激酶活性，進(jìn)一步抑制pRb相關(guān)蛋白p107蛋白磷酸化，最終抑制子宮內(nèi)膜癌的增殖［29］.

Cyclin G是最晚發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞周期素家族成員，研究人員發(fā)現(xiàn)，其包括G1、G2、I 3個亞型.其中，cyclin G1在細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期檢測點調(diào)控、DNA損傷后修復(fù)以及細(xì)胞調(diào)亡等生物學(xué)過程中發(fā)揮作用［33］.有研究表明:cyclin G1在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的表達(dá)具有孕激素依賴的特點［34］;在小鼠正常增生期的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞呈低表達(dá)，而在分泌期的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞呈高表達(dá)［35］;用RNA干擾使cyclinG1基因轉(zhuǎn)錄沉默，孕激素對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增生抑制作用減弱［36］.上述研究提示，cyclin G1可能介導(dǎo)孕激素對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的負(fù)調(diào)控作用.

1.3.2 孕激素調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞CKIs的表達(dá).

CKIs是對細(xì)胞周期起負(fù)調(diào)控作用的一類蛋白，目前發(fā)現(xiàn)的CKIs分為2大家族:INK4(inhibitor of CDK4)，包括p15、p16、p18、p19等，可特異性抑制CDK4-cyclin D和 CDK6-Cyclin D復(fù)合物;KIP/CIP (Kinase inhibition protein)，包括p21和p27等，幾乎抑制所有 CDK-Cyclin復(fù)合物的活性［37］.Shiozawa等［38］用孕激素處理PR陽性的Ishikawa細(xì)胞株和PR陰性的KLE細(xì)胞株后，發(fā)現(xiàn)Ishikawa細(xì)胞株的P27表達(dá)明顯升高，cyclin E-CDK2、cyclin D1-CDK4復(fù)合物的活性明顯下降，細(xì)胞增殖明顯受到抑制，證實了子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中P21、P27表達(dá)受孕激素調(diào)節(jié).

1.4 孕激素調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞原癌基因表達(dá)

原癌基因(proto-oncogene)是存在于正常細(xì)胞的癌基因同源序列，被某種因素激活則成為具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞活力的癌基因.原癌基因是啟動細(xì)胞周期進(jìn)程所必需的［28］.原癌基因在正常組織中有微量表達(dá)，并對維持細(xì)胞的正常生理功能有重要的作用.

Kenneth等［39］給予鼠孕激素后發(fā)現(xiàn)，孕激素能快速抑制雌激素誘導(dǎo)的c-fos原癌基因在子宮上皮細(xì)胞上的轉(zhuǎn)錄，并且這個抑制作用呈現(xiàn)時間、劑量依賴性.Kirkland等［40］研究孕激素抑制雌激素誘導(dǎo)cfos原癌基因的轉(zhuǎn)錄機(jī)制發(fā)現(xiàn)，孕激素很可能是通過孕激素受體復(fù)合物結(jié)合c-fos基因的調(diào)控區(qū)阻止或改變雌激素受體復(fù)合物或其他轉(zhuǎn)錄因子與此調(diào)控區(qū)的結(jié)合而實現(xiàn)對c-fos原癌基因轉(zhuǎn)錄活性的抑制.上述研究表明，在子宮內(nèi)膜中，孕激素拮抗雌激素誘導(dǎo)原癌基因促增殖作用，可能是孕激素通過孕激素受體復(fù)合物與原癌基因的調(diào)控區(qū)結(jié)合，抑制雌激素受體復(fù)合物與之結(jié)合而實現(xiàn)對原癌基因轉(zhuǎn)錄活性的抑制，從而下調(diào)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中雌激素誘導(dǎo)的原癌基因的表達(dá).

2 討論

孕激素對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖調(diào)控發(fā)揮著重要作用:一方面可通過降低子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞ER的表達(dá)和增強(qiáng)雌激素代謝，間接抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖;另一方面孕激素通過與子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的孕激素受體結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞周期調(diào)控蛋白、原癌基因等參與細(xì)胞周期調(diào)控的蛋白的表達(dá)，直接抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖并促使其轉(zhuǎn)化為分化.研究結(jié)果表明，如果機(jī)體內(nèi)外環(huán)境改變導(dǎo)致孕激素水平和孕激素受體表達(dá)下降，孕激素對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖的抑制作用削弱，子宮內(nèi)膜在雌激素持續(xù)刺激下出現(xiàn)異常增生，甚至癌變，這為子宮內(nèi)膜癌的早期診斷和治療提供一種新思路.

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