骨纖維結(jié)構(gòu)不良的研究及治療進(jìn)展

張曉琪

骨纖維結(jié)構(gòu)不良又稱之為骨纖維異常增殖癥，是一組以骨纖維變性為特征的類腫瘤樣疾病，1976年由Campanacci［1］第一次命名為“骨纖維結(jié)構(gòu)不良”，約占腫瘤樣疾病的7%［2］。屬于一種先天性疾病，病變可分為三種類型，依次為單骨型(monostic fibrous dysplasia MFD)、多骨型(polyostic fibrous dysplasia PFD)及多骨伴皮膚色素沉著、內(nèi)分泌障礙的McCune-Albright綜合征(MAS)，可發(fā)生于全身任何骨骼(以四肢長管狀骨多見)，人體的其他組織或器官也可受累。FD多發(fā)于兒童和青少年患者，以正常骨髓組織、骨小梁結(jié)構(gòu)被增生的纖維組織替代為特征的良性病變。但有關(guān)FD的病因、發(fā)病機(jī)制及治療仍處于爭論之中而沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn)和治療方式。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

目前骨纖維結(jié)構(gòu)不良的病因及發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，大多數(shù)研究表明，骨纖維結(jié)構(gòu)不良是一種起源于纖維組織的良性骨腫瘤樣病變，同時(shí)向骨質(zhì)和纖維組織的雙向發(fā)展為其腫瘤病灶的特點(diǎn)。以往認(rèn)為骨纖維結(jié)構(gòu)不良是一種非先天性遺傳病，同時(shí)不具有遺傳相關(guān)性，但Hunter和Jarvis［3］于2002報(bào)道了兄弟二人診斷為骨纖維結(jié)構(gòu)不良、Karol等［4］報(bào)道一個家庭中6人(三代)診斷為骨纖維結(jié)構(gòu)不良，并考慮為常染色體顯性遺傳;這幾例病例報(bào)道從部分方面否定了既往觀點(diǎn)，但都屬于小樣本隨訪，缺乏一定的說服力。一般認(rèn)為FD無明顯性別差異，但也有作者認(rèn)為女性較男性多見［5］;而根據(jù)Kairemo［6］報(bào)道認(rèn)為95%的MAS患者為女性，發(fā)病年齡多小于20歲。

從目前來說，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為骨纖維結(jié)構(gòu)不良的發(fā)病可以用基因突變學(xué)說來解釋。基因突變學(xué)說第一次由Weinstein于1991年提出并描述了MAS患者Gs蛋白的α亞基突變，并與隨后的研究中發(fā)現(xiàn)所有FD患者均存在此類突變［7］。該研究發(fā)現(xiàn)MAS和FD患者組織中存在Gsα基因活性位點(diǎn)的突變，突變導(dǎo)致201位點(diǎn)的精氨酸被半胱氨酸或組氨酸取代，從而抑制了GTP酶的活性，這導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性增強(qiáng)和細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平的升高［8］。但也有非典型性突變病例，在一例全骨性病變中第201位精氨酸被絲氨酸替代［9］，也有個別病例沒有以上所述突變，可能是被修補(bǔ)的下游區(qū)突變所致［10］。而Gs蛋白的α亞基突變使得受體-G蛋白-腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)和受體-G蛋白-肌醇脂質(zhì)信使系統(tǒng)受到影響，繼而導(dǎo)致蛋白激酶A和蛋白激酶C途徑失調(diào)，細(xì)胞信號傳導(dǎo)功能紊亂。同時(shí)在細(xì)胞內(nèi)具有促進(jìn)有絲分裂、誘導(dǎo)增殖的作用，而且也是激素生成和(或)分泌的刺激物的cAMP也是其作用環(huán)節(jié)之一。

但也有作者認(rèn)為該病主要同內(nèi)分泌相關(guān)，比如IL-6［11］、VEGF［12］、PTHrP［13］，IL-6 能抑制骨形成，并刺激破骨細(xì)胞的活性。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 癥狀及體征 多數(shù)患者可無臨床癥狀，有癥狀者主要表現(xiàn)為畸形(如髖關(guān)節(jié)內(nèi)翻畸形、小腿內(nèi)翻畸形等)、間歇性疼痛或不適感、跛行。部分患者以骨折為首發(fā)癥狀，其特點(diǎn)是常有輕度外傷為誘因，骨折部位疼痛、腫脹畸形、功能障礙，但很少移位。于淺表的骨骼的病變常出現(xiàn)畸形或腫塊，如顏面不對稱，上顎突起等［14］，類似獅面孔，有時(shí)引起眼球突起，也可有視力［15］、聽力下降、內(nèi)耳功能障礙［16］以及腦組織受壓癥狀等［17］。肋骨和脊柱受累時(shí)表現(xiàn)為胸部不對稱，局限性突起，嚴(yán)重者出現(xiàn)神經(jīng)壓迫癥狀［18］。四肢長骨受侵時(shí)，呈膨脹彎曲畸形。肢端隆起、腫脹畸形多見于病灶定位在掌跖骨的患者。而一般發(fā)現(xiàn)較晚且病灶擴(kuò)張較大的病損為深部病損。

皮膚色素沉著也是較多見的體征，多表現(xiàn)為偏患側(cè)且以中線為界，散在腰、臀、大腿等處。呈點(diǎn)狀或片狀分布的深黃色或棕黃色皮膚斑紋，多數(shù)很淺，無局部皮膚隆起，邊緣呈鋸齒狀，形狀不規(guī)則，大小不等，與正常皮膚相比組織無明顯差異。

少數(shù)骨骼受損較嚴(yán)重的病例可同時(shí)伴有性早熟，且絕大多數(shù)病例為女性。另外，以自主分泌和激素生成組織功能亢進(jìn)為特征的內(nèi)分泌疾病在MAS中也很常見［19］。主要表現(xiàn)為非月經(jīng)來潮性質(zhì)的陰道流血(嚴(yán)重病例在3～4月即可出現(xiàn))，外陰變大、乳房較早發(fā)育、腋毛和陰毛過早出現(xiàn)等第二性征出現(xiàn)較早，同時(shí)也有個別病例出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩及其他內(nèi)分泌癥狀。

2.2 影像學(xué)檢查 X線檢查:病變位于髓腔內(nèi)，呈膨脹性溶骨性改變，X線表現(xiàn)下同毛玻璃相似，囊狀陰影也可出現(xiàn)在部分病灶，可伴有鈣化點(diǎn)但不規(guī)則，骨皮質(zhì)因髓腔擴(kuò)張而變薄，呈不均一表現(xiàn)，表現(xiàn)為“雞蛋殼”樣［20］。病變與周圍界限清楚，無骨膜反應(yīng)。單發(fā)病灶可分局限性和廣泛性兩種，局限性病變例如病灶位于長骨干者常發(fā)生在長管狀骨兩端靠近干骺端處，而侵犯長骨的一端或大部分者稱為廣泛性。

侵犯數(shù)骨且多累及臨近數(shù)骨者稱為多發(fā)性病灶。病變侵犯不同骨骼、不同部位呈不同表現(xiàn)，較大的多囊狀溶骨病變多見于髂骨，可伴有骨紋理;而髓腔寬窄不勻、骨皮質(zhì)擴(kuò)張變薄多見于四肢長管狀骨，同時(shí)伴有髓腔內(nèi)正常骨紋理消失，呈毛玻璃樣變，或同時(shí)伴有部分囊狀改變，常并發(fā)骨彎曲畸形(嚴(yán)重者可有病理性骨折，但多無明顯移位)。

2.3 病理檢查 大體觀病損一般呈膨脹性改變，完整包膜包裹、界限清楚，顯微鏡下見增生的纖維組織替代原有正常的骨髓組織為其病損的基本改變，同時(shí)在纖維結(jié)締組織內(nèi)有化生的骨組織。其基質(zhì)內(nèi)的纖維排列紊亂而無定向，有的病灶可見破骨細(xì)胞［19］。骨小梁呈纖維骨或編制骨。一般外緣無成骨細(xì)胞包繞。

3 治療

3.1 保守治療 目前來說，國內(nèi)外主要研究方向是雙磷酸鹽類藥物，雙磷酸鹽的主要作用機(jī)理是通過抑制破骨細(xì)胞減少骨溶解及骨吸收。雙磷酸鹽分子結(jié)構(gòu)中p-c-p基團(tuán)偕位相連與自然存在的焦磷酸鹽p-o-p類似，后者在骨基質(zhì)中與鈣結(jié)合形成羥基磷灰石，但氧原子被碳原子取代之后，所形成的化合物與鈣結(jié)晶的親和力可大大增強(qiáng)，同時(shí)不易被降解。

Plotkin［21］等對18例多骨纖維結(jié)構(gòu)不良患者(男10例，女8例)，平均年齡在4.0～17.5歲，在1992～2002年期間靜脈注射帕米磷酸鈉至少一年(1.2年～9.1年，)進(jìn)行隨訪研究。所有患者帕米磷酸鈉使用都為三天一個療程、每四個月一次，第一個三天使用劑量為第一天0.5 mg/Kg，第二、三天1 mg/Kg。第二個三天劑量為每天1～1.5 mg/Kg，并且依據(jù)患者癥狀緩解情況調(diào)整劑量。所有患者每四個月接受一次查體及X線檢查。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，X線顯示所有患者病灶均未出現(xiàn)繼續(xù)擴(kuò)大征象，并且10例接受3年治療的患者其病灶大小、骨質(zhì)及密度均得到良好改善，骨礦物質(zhì)含量(BMC)增長較健康兒童迅速，并且使得單位體積骨密度(vBMD)較正常兒童增長約22%。

另外，1，25-(OH)2-VD3和降鈣素已經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用與FD的治療中，有研究發(fā)現(xiàn)降鈣素可使骨局部鈣化，從而術(shù)前使用可達(dá)到減少術(shù)中出血的目的［13］。

3.2 手術(shù)治療 長期以來，手術(shù)治療幾乎是治療FD的唯一確切而有效的方法，但多因其發(fā)病率較低、癥狀不典型等特點(diǎn)，故目前手術(shù)治療多數(shù)為對癥治療，也即病理性骨折的治療。但根據(jù)常規(guī)腫瘤治療步驟來說，首先應(yīng)穿刺活檢行病理學(xué)檢查明確病變性質(zhì)，同時(shí)根據(jù)X線、CT及MRI檢查觀察病變周圍骨質(zhì)條件并判斷是否發(fā)生骨折，以便于在進(jìn)行最終手術(shù)時(shí)進(jìn)行方式的選擇及是否需要內(nèi)固定器材的參與。手術(shù)方法主要包括:①單純刮除術(shù)，部分學(xué)者認(rèn)為不論自體或者異體骨移植都存在移植骨再吸收現(xiàn)象，并且如病灶治療不徹底，病損會擴(kuò)大，甚至破壞植入物［2］。并且部分學(xué)者嘗試對良性腫瘤病灶單純病灶清除而不行骨移植也取得了良好的效果［22］。②刮除、植骨，對于小范圍病灶或者不伴有畸形、病理性骨折病變可考慮行刮除+植骨術(shù)，但我們多推薦在行刮除、植骨術(shù)后常規(guī)外固定支具固定一段時(shí)間(8～10周)或至少患肢制動保護(hù)。而對于植入材料問題，大多數(shù)學(xué)者推薦使用自體骨移植(髂骨多選)，但也有部分作者，如 Rosenthal RK［23］研究認(rèn)為治療骨纖維結(jié)構(gòu)不良及骨囊腫導(dǎo)致的骨不連同種或異種骨療效相似。③病變切除+帶血管蒂骨重建，對于病變范圍較大，單純刮除、植骨術(shù)后骨折風(fēng)險(xiǎn)較高或術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大的患者可考慮使用，部分學(xué)者已取得良好結(jié)果［24］。但 Hahn［25］等認(rèn)為應(yīng)用廣泛病灶切除方法雖然可減少復(fù)發(fā)率，但破壞性較大且術(shù)后并發(fā)癥較多，對于多發(fā)病變及病變廣泛的患者來說手術(shù)難度系數(shù)較高且效果難以接受。④病灶清除、植骨、內(nèi)固定，對于病灶持續(xù)性擴(kuò)大、病灶范圍較為廣泛(超出正常骨長度的2/3)，單純刮除病灶空腔范圍較大易造成骨骼不穩(wěn)定繼發(fā)性骨折，而使用外固定支具如石膏托/夾板等則會造成肌肉廢用性萎縮、深靜脈血栓形成/脫落形成栓塞、臨近石膏固定關(guān)節(jié)僵直影響術(shù)后功能及長期臥床褥瘡形成及墜積性肺炎等臥床并發(fā)癥。所以對于此類患者多建議病灶清除、植骨內(nèi)固定的方式。而目前內(nèi)固定可選擇鋼板、髓內(nèi)釘，早期還有外固定支架等。采用內(nèi)固定之后患肢可在術(shù)后早期非負(fù)重下行功能鍛煉［26］，從而防止出現(xiàn)上述并發(fā)癥。而髓內(nèi)釘在FD的治療內(nèi)固定選擇時(shí)又具有操作簡單、解剖相容性良好，生物力學(xué)強(qiáng)度合理，對骨周圍組織損傷小等特點(diǎn)，Ozaki［27］等報(bào)道骨移植愈合過程的并發(fā)癥可通過牢固的髓內(nèi)釘內(nèi)固定來降低。

4 展望

骨纖維結(jié)構(gòu)不良一般情況下預(yù)后較好，但容易出現(xiàn)畸形，4%的MAS及0.5%FD發(fā)展為骨肉瘤，國內(nèi)報(bào)道的惡變率較國外的要高，F(xiàn)D的自然惡變率為3.4%［28］，并且放射治療可顯著增加惡變率［29］，所以放射治療對該病是不適用的。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，比較權(quán)威的是基因突變學(xué)說，希望在這一方面可以有所突破并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為臨床干預(yù)、治療手段，從而防止疾病的進(jìn)一步發(fā)展和演變、減少致畸、致殘及惡變率。但目前如患者病變持續(xù)發(fā)展，一旦出現(xiàn)病理性骨折或嚴(yán)重畸形時(shí)則需要手術(shù)治療，而髓內(nèi)釘因其上述所具有的特點(diǎn)，在近幾年得到了廣泛的應(yīng)用，并取得了良好的結(jié)果。

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