潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展

樊慧麗，陳玉梅

潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展

樊慧麗，陳玉梅

結(jié)腸炎，潰瘍性;發(fā)病機(jī)制;治療;進(jìn)展

潰瘍性結(jié)腸炎 (UC)，又稱慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，是一種多因素、多層次且病因未明的慢性非特異性腸道炎癥。臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等，部分患者有腸外表現(xiàn)，如口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、脊柱炎、肝膽管炎、眼葡萄膜炎及皮炎等;病程遷延不愈，輕重不等;發(fā)病年齡多在20～50歲。其病因和發(fā)病機(jī)制一直是學(xué)者們的研究熱點(diǎn)，掌握該病的治療原則和方法，早期控制發(fā)作、維持緩解很重要。現(xiàn)就UC的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展做一綜述。

1 UC的發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素 通過對雙生子UC發(fā)病的研究，發(fā)現(xiàn)同卵雙生子的患病率明顯高于異卵雙生子，證實(shí)UC具有遺傳傾向;且UC具有復(fù)雜的遺傳基礎(chǔ)，存在多重的聯(lián)合基因和不純一性。流行病學(xué)調(diào)查顯示，UC發(fā)病率以歐美國家為最高［1］，亞非國家相對較低，存在地區(qū)差異。種族發(fā)病率研究顯示，UC發(fā)病率存在明顯的種族差異，白種人發(fā)病率高，黃種和黑種人相對較低。遺傳因素在UC發(fā)病中發(fā)揮著重要作用［2］。

1.2 感染因素 目前尚未分離出一種與UC發(fā)病密切相關(guān)的感染因子，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為感染在UC的發(fā)病機(jī)制中起到一定作用，有研究報(bào)道UC患者可產(chǎn)生大量抗腸道細(xì)菌抗體［3］。UC與病毒感染也有一定關(guān)聯(lián)性［4－5］，但其引發(fā)機(jī)制仍未完全清楚。近期國內(nèi)研究表明，與健康人比較，UC患者結(jié)腸樣本的黏液存在嚴(yán)重細(xì)菌感染，益生菌明顯減少，但不能完全確定這種細(xì)菌感染是UC發(fā)病的原因還是結(jié)果［6］。

1.3 環(huán)境因素 研究表明，消除環(huán)境中特殊的致病因子、預(yù)防環(huán)境污染的發(fā)生及改變生活方式等，對預(yù)防UC發(fā)生和改變其臨床進(jìn)程有一定的作用［7］。吸煙、闌尾切除、腸道感染者易發(fā)生UC;飲茶、母乳喂養(yǎng)為UC的保護(hù)因素;高學(xué)歷與城市人群中UC患者較多。

1.4 飲食因素 流行病學(xué)調(diào)查顯示，飲食因素為UC發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。隨著我國居民生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變，尤其是肉類食品、蛋奶制品的攝入量增加，而膳食纖維類食物攝入量減少，UC患病率日益增高。此外，飲食中硫及硫酸鹽、動(dòng)物脂肪、膽固醇、糖分等均與UC的發(fā)生存在相關(guān)性。

1.5 免疫因素 目前已明確UC為自身免疫性疾病，免疫調(diào)節(jié)異常在UC發(fā)病中的作用被廣泛接受。其中最主要的是Th1/Th2失衡學(xué)說，T淋巴細(xì)胞中Th1/Th2亞群及其分泌的細(xì)胞因子失衡是導(dǎo)致UC腸黏膜損傷的重要因素［8］。UC患者的免疫淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被激活后，可釋放出多種細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)，促進(jìn)并加重組織的炎癥反應(yīng)。根據(jù)細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中所起的作用，將其分為兩類，即促炎性細(xì)胞因子 (IL－1、IL－6、IL－8、TNF－α和IFN－γ)和抗炎性細(xì)胞因子 (IL－4、IL－10和TGF－β)。研究發(fā)現(xiàn)，抗炎因子TGF－β是一種多功能的細(xì)胞因子，能夠調(diào)節(jié)多種免疫與非免疫細(xì)胞的生長、分化功能。體內(nèi)外研究顯示，TGF－β對黏膜炎癥有明顯的負(fù)性作用，是UC組織中主要的抗炎因子［9］，IL－10和TGF－β的基因敲除，可導(dǎo)致慢性腸道炎癥的發(fā)生發(fā)展［10－11］。研究表明，在UC患者病變和未病變結(jié)腸組織中TNF－α、IL－6水平明顯增高［12］。

UC的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，與多環(huán)節(jié)、多因素的綜合作用有關(guān)。加強(qiáng)對UC發(fā)病機(jī)制的研究，有助于揭示各種因素間相互作用，明確引發(fā)UC的真正原因，有利于UC的臨床診斷和治療。

2 UC的治療

2.1 治療原則 2007年我國炎癥性腸病(IBD)診治規(guī)范提出UC治療原則，具體如下:(1)治療前核實(shí)UC的診斷，排除有因可查的結(jié)腸炎，疑似患者應(yīng)密切隨訪，不隨便使用糖皮質(zhì)激素。(2)分級、分期、分段治療，分級指按疾病的嚴(yán)重程度分為輕、中、重度;分期指疾病的活動(dòng)期和緩解期;分段指確定病變范圍以便選擇不同的方案、藥物和給藥途徑。 (3)參考病程和過去治療情況選擇治療藥物、方案和療程，盡早控制發(fā)作、長期維持緩解，防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥，注意藥物的不良反應(yīng)。(4)注意全身情況，不斷評估病情和預(yù)后、確定治療終點(diǎn)和選擇內(nèi)、外科治療方法。(5)綜合性、個(gè)體化處理原則，即營養(yǎng)支持、心理治療和對癥處理。

2.2 藥物治療

2.2.1 傳統(tǒng)治療藥物

2.2.1.1 氨基水楊酸類藥物 (5－ASA)5－ASA主要通過干擾花生四烯酸代謝、抑制白三烯與前列腺素合成發(fā)揮抗炎作用，為治療輕、中度UC的主要藥物，也是維持緩解最有效的藥物［13］。自20世紀(jì)30年代應(yīng)用柳氮磺胺吡啶以來，發(fā)現(xiàn)直接口服5－ASA，由于其在小腸近段大部分被吸收，結(jié)腸濃度低，常達(dá)不到治療目的。新型制劑的研究力圖控制5－ASA不在小腸被吸收和代謝，提高其在結(jié)腸的濃度，從而發(fā)揮最大效益，并降低藥物的毒副作用，主要包括:(1)緩釋或控釋劑型，其外裹pH依賴的丙烯酸類樹脂包衣，如亞薩科、莎爾福，口服后在一定pH條件下釋出5－ASA，保證其延緩至回腸以遠(yuǎn)釋放進(jìn)而發(fā)揮作用;或以乙酰纖維素半透膜包裹，如彼得斯安，在腸道緩慢分解、控制釋放，藥物成分的75%進(jìn)入結(jié)腸。(2)雙分子5－ASA化合物 (olsalazine)，可在結(jié)腸釋放兩個(gè)分子的5－ASA，作用增強(qiáng)而副作用減少。(3)采用親水與親脂性基質(zhì)制成微粒型、高濃度美沙拉嗪多基質(zhì)系統(tǒng) (MMX)片劑，1.2 g/片，2次/d，減少了服用次數(shù)，提高了患者依從性，多中心試驗(yàn)證實(shí)該品與常規(guī)美沙拉嗪療效相當(dāng)，已在美國上市。(4)各種局部治療劑，灌腸劑、泡沫劑、凝膠劑和栓劑，可分別作用于左半結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸，發(fā)揮局部抗炎作用而極少全身不良反應(yīng)，給患者提供更多的選擇［14］。

2.2.1.2 腎上腺皮糖質(zhì)激素 (GCS)是單一最為有效的抑制急性活動(dòng)性炎癥的藥物，近期療效好，有效率為90%。GCS對控制中、重度活動(dòng)期UC特別有效，緩解后應(yīng)減量并在8～12周內(nèi)停藥，重癥或爆發(fā)性UC應(yīng)靜脈給藥以迅速控制病情，GCS無維持效果，長期應(yīng)用徒增不良反應(yīng)。新型GCS制劑，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、巰基可的松異戊酸酯等，抗炎作用強(qiáng)而全身副作用少。

2.2.1.3 免疫抑制劑 通過不同機(jī)制抑制T淋巴細(xì)胞激活與增殖，降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用，從而抑制免疫反應(yīng)性炎癥，如硫唑嘌呤和6－巰嘌呤用于對激素依賴或維持緩解期UC治療有效。甲氨蝶呤能使65%的慢性難治性UC患者獲得臨床緩解，但停藥后87%的患者復(fù)發(fā)，因此緩解期維持治療應(yīng)長期使用。免疫抑制劑起效較慢，毒性較大，最主要的副作用是骨髓抑制，其次有急性胰腺炎、惡心、發(fā)熱、肝炎及過敏反應(yīng)等，因此其臨床應(yīng)用受到了一定限制［15］。環(huán)孢素A在重癥UC的治療中取得了很好的效果，主要用于對激素治療無效的重癥UC患者，以使其度過危險(xiǎn)期［16－17］。近期研究報(bào)道稱，他克莫司較環(huán)孢素A效果更好，可口服，且副作用少，血藥濃度穩(wěn)定，黏膜愈合率高，逐漸被患者接受［18］。

2.2.2 生物治療劑 英夫利昔 (IFX)，是一種TNF－α的單克隆抗體，目前已成為UC的二線治療藥物，其應(yīng)用是近10年UC治療的重要里程碑。作用機(jī)制可能為中和TNF－α的促炎癥作用，溶解TNF－α并誘導(dǎo)活化的巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞凋亡，與TNF－α結(jié)合后也可抑制Th1型細(xì)胞因子分泌。研究表明，IFX對中、重度UC患者及激素和免疫抑制劑無反應(yīng)或不能耐受，且不適宜接受手術(shù)治療的UC患者均有效［19－20］。其他用于 UC 的生物制劑包括阿達(dá)木和聚乙二醇化西他麗珠。阿達(dá)木是一種人源化的IgGⅠ類單克隆抗TNF抗體，其作用機(jī)制與IFX相同，研究報(bào)道，阿達(dá)木誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療失敗的中、重度活動(dòng)期UC患者臨床緩解是安全有效的［21］。

2.2.3 微生態(tài)制劑 常見的微生態(tài)制劑包括:益生菌、益生元和合生元。益生菌治療UC的主要機(jī)制是:(1)生物拮抗作用，益生菌與致病菌競爭腸上皮細(xì)胞的特殊結(jié)合位點(diǎn)，以達(dá)到腸道菌群平衡，并且產(chǎn)生對腸道功能有重要作用的營養(yǎng)的物質(zhì);(2)與腸黏膜上皮細(xì)胞黏附形成緊密結(jié)合，構(gòu)成菌膜屏障，促進(jìn)上皮細(xì)胞分泌黏液使其在黏膜和微生物之間形成保護(hù)膜，防止病菌定植和入侵，通過阻止細(xì)菌黏附、易位或產(chǎn)生抗菌物質(zhì)來抑制病原菌;(3)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對病原菌的吞噬作用及非T細(xì)胞依賴性IgA的分泌;(4)提高抗炎因子水平，阻斷促炎細(xì)胞因子的分泌［22－23］。益生菌也可通過誘導(dǎo)免疫耐受而起到治療UC的作用［24］。益生菌制劑應(yīng)用于UC維持緩解治療的療效研究在世界范圍內(nèi)共6個(gè) (629例患者)，以美沙拉嗪為對照，UC緩解期維持治療的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)Meta分析結(jié)果顯示，在臨床復(fù)發(fā)率上兩組間無明顯差異，表明益生菌的療效與美沙拉嗪相當(dāng)［25］。

2.2.4 抗生素 輕中度UC不必使用抗生素，重度UC可用青霉素類、妥布霉素、喹諾酮類和頭孢類抗生素。近年來，甲硝唑廣泛用于UC治療，可抑制腸內(nèi)厭氧菌并有免疫抑制、影響白細(xì)胞趨化等的作用，對UC有很好的療效，能促進(jìn)瘺管愈合和預(yù)防復(fù)發(fā)，目前作為二線藥物在GCS或5－ASA無效時(shí)可考慮使用。

2.2.5 中藥治療 中藥和中西結(jié)合研究約占國內(nèi)治療研究的80%，療效均滿意，臨床應(yīng)用普遍，常用口服方劑有白頭翁湯、三黃湯、葛根芩連湯、參苓白術(shù)散，灌腸藥錫類散、冰硼散、白頭翁湯附桂苓芷湯等［26］，以灌腸治療效果最為肯定［27－28］。中藥治療有效、簡便、價(jià)廉，值得推廣。

2.2.6 手術(shù)治療 UC緊急手術(shù)指征為并發(fā)大出血、腸穿孔、合并中毒性巨結(jié)腸經(jīng)積極內(nèi)科治療無效。擇期手術(shù)的適應(yīng)證為:高度異型增生或惡變、病程反復(fù)不易控制、對長期免疫抑制劑及其他藥物治療不耐受。最常見的術(shù)式為全結(jié)腸切除術(shù)和回腸J－囊袋肛門接合術(shù) (IPAA)。國外約20%采用手術(shù)切除結(jié)腸，以徹底清除病變的靶器官，保證生活質(zhì)量;國內(nèi)由于醫(yī)患雙方治療觀念的局限，對手術(shù)指征和手術(shù)方式認(rèn)識均有待提高［13］。

2.2.7 高壓氧治療 高壓氧 (HBO)聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療UC療效明顯高于單純應(yīng)用藥物治療。其機(jī)制為:HBO下血氧分壓提高，氧彌散半徑加大，可改善腸黏膜的氧供，增加血氧含量，促進(jìn)細(xì)胞增生和膠原纖維形成，有利于潰瘍愈合;HBO下血管收縮，毛細(xì)血管通透性下降，滲出減少，使腸壁水腫減輕，促進(jìn)炎癥吸收;HBO還可抑制腸道內(nèi)厭氧菌的生長繁殖，減輕腸黏膜的炎癥反應(yīng)，減少其毒性物質(zhì)對腸黏膜的刺激;增加患者腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，從而抑制機(jī)體的抗結(jié)腸上皮抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)的產(chǎn)生，阻斷UC 的發(fā)生發(fā)展［29］。

2.2.8 介入治療 由于介入治療是通過局部給藥，藥物濃度高且作用直接、迅速，延長了藥物的作用時(shí)間，增強(qiáng)了治療效果［30］。

對UC目前仍不能用單一藥物長期治療，隨著UC研究的進(jìn)展，常規(guī)藥物的新型制劑給人們提供了治療藥物市場，使疾病的療效和預(yù)后大為改觀，目前強(qiáng)調(diào)靶向治療、早期治療、長期規(guī)律維持和客觀評估療效，新型的生物制劑單獨(dú)或整合應(yīng)用進(jìn)入治療方案，不僅能控制發(fā)作、維持緩解，還有可能促進(jìn)黏膜愈合、維持長期緩解、改變自然病程、降低住院率、手術(shù)率，以提高患者生存質(zhì)量。IL－1抑制治療、T細(xì)胞抑制治療、基因及干細(xì)胞移植治療等均處于研究階段。隨著基因密碼破譯，UC的發(fā)病機(jī)制及治療方案將會有更大突破。

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1007－9572(2012)01－0228－03

053000河北省衡水市哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院消化科

2011－09－20;

2011－12－15)

(本文編輯:鹿飛飛)