潰瘍性結(jié)腸炎的現(xiàn)代研究進(jìn)展

張海龍

（總政機(jī)關(guān)門診部保健科，北京 100120）

潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性非特異性結(jié)腸炎癥，病變主要位于結(jié)腸的黏膜層，且以潰瘍?yōu)橹?，多累及直腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸，但可向近端擴(kuò)展，以至遍及整個(gè)結(jié)腸。該病一般起病緩慢，少數(shù)可急驟發(fā)病，病情輕重不一，容易反復(fù)發(fā)作?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為遺傳、免疫、細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌肽和自由基等多種因素均參與發(fā)病，黏膜免疫系統(tǒng)在腸道正常菌群的驅(qū)動(dòng)下發(fā)生持續(xù)性異常激活，導(dǎo)致腸黏膜炎癥和腸動(dòng)力紊亂，因此臨床表現(xiàn)多樣、病程遷延，并發(fā)癥多[1]。由于治療上尚缺乏特異性措施，又有癌變威脅，因此迄今內(nèi)科治療僅能緩解病情，尚不能根治。

1 藥物治療

1.1 氨基水楊酸類

認(rèn)為該類藥物的治療機(jī)制為抑制自然殺傷細(xì)胞活性，抑制抗體、白三烯及前列腺素樣物質(zhì)生成及清除氧自由基等有關(guān)[2]。臨床常用藥物包括水楊酸偶氮磺胺吡啶（SASP）、5-氨基水楊酸（5-ASA）、4-氨基水楊酸（4-ASA）等。SASP能起到抗菌、消炎和免疫抑制作用，能抑制潰瘍性結(jié)腸炎的急性發(fā)作，并延長(zhǎng)期緩解期；其主要不良反應(yīng)包括磺胺部分的毒性如嘔吐、惡心、溶血、粒細(xì)胞減少、葉酸吸收不良以及過(guò)敏反應(yīng)等。5-ASA是柳氮磺胺吡啶的有效成分，其進(jìn)入上消化道后可被很快吸收，不能以有效濃度到達(dá)遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸，因此本藥劑型多采用控釋劑型和腸溶片劑型。4-ASA作用機(jī)制及不良反應(yīng)基本同5-ASA。有人采用氨基水楊酸類藥物治療120例UC患者，結(jié)果與對(duì)照組比較其總有效率明顯提高（分別為63.2%、71.8%），且不良反應(yīng)發(fā)生率較低（分別為25.5%、12.3%）[3]。

1.2 腎上腺皮質(zhì)類固醇激素

其主要作用機(jī)制為降低毛細(xì)血管通透性，穩(wěn)定細(xì)胞及溶酶體膜，調(diào)節(jié)免疫功能，減少巨噬細(xì)胞及中性白細(xì)胞進(jìn)入炎癥區(qū)，阻止細(xì)胞膜磷脂中的結(jié)合花生四烯酸轉(zhuǎn)化為游離花生四烯酸，而使白三烯、前列腺素、血栓素等引起的炎性反應(yīng)介質(zhì)減少，抑制炎性反應(yīng)，使臨床癥狀緩解[4]。臨床常用藥物包括促腎上腺皮質(zhì)激素（AcTH）、潑尼松、甲基潑尼松、氫化可的松、氫化可的松琥珀酸鈉等。有人對(duì)腎上腺皮質(zhì)類固醇激素對(duì)UC的治療效果進(jìn)行研究[5]，發(fā)現(xiàn)AcTH與SASP聯(lián)合應(yīng)用對(duì)UC急性發(fā)作期具有良好的控制作用，其總有效率為85.7%；而對(duì)于3年內(nèi)復(fù)發(fā)病例再次給予聯(lián)合用藥，結(jié)果總有效率為76.2%，雖然低于初次治療，但控制效果仍然良好。

1.3 免疫調(diào)節(jié)劑

該種類藥物的用法為在皮質(zhì)類固醇療效不佳或不能耐受時(shí)、或由類固醇減量時(shí)可選用，臨床常用藥物包括環(huán)孢素（CY）、甲氨蝶呤、巰基嘌呤或6-巰基嘌呤。該類藥物使用過(guò)程中的不良反應(yīng)較多包括腎毒性、肝毒性及神經(jīng)毒性。其中腎毒性約占30%，可有腎小球血栓形成，蛋白尿、管型尿，偶有高尿酸血癥、高鉀血癥、氮質(zhì)潴留、少尿或無(wú)尿等；肝毒性主要表現(xiàn)為低蛋白血癥、高膽紅素血癥；神經(jīng)毒性表現(xiàn)為震顫、感覺(jué)異常、震顫、頭痛、共濟(jì)失調(diào)等癥狀。甲氨蝶呤還會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷、脫發(fā)、骨髓抑制等毒副作用。有人[6]對(duì)13例激素治療無(wú)效的UC患者采用環(huán)孢菌素A治療，治療4周后病情程度較治療前明顯改善（P＜0.01），對(duì)本組患者進(jìn)行為期1年的隨訪觀察后，復(fù)發(fā)2例，其余均未復(fù)發(fā)。

1.4 其他

①甲硝唑：為一種具有多種作用機(jī)制的獨(dú)特抗生素，除了抗菌作用外，甲硝唑還能夠通過(guò)干擾免疫系統(tǒng)，干擾白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用、抑制炎性細(xì)胞的移行。因此甲硝唑用于炎癥腸病的治療，不僅只是作為一種抗生素發(fā)揮作用。②色甘酸鈉：為抗過(guò)敏藥物，通過(guò)阻滯肥大細(xì)胞的脫顆粒作用來(lái)影響免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，防止當(dāng)過(guò)敏原與抗體在細(xì)胞表面起反應(yīng)時(shí)所引起的組胺或其他生化遞質(zhì)的釋放。還可阻止肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒而抑制5-羥色胺、慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放，減少抗原抗體反應(yīng)。有人[7]采用色甘酸鈉輔助氨基水楊酸類、腎上腺皮質(zhì)類固醇激素類藥物治療UC，經(jīng)過(guò)2周治療后，本組50例患者中46例患者臨床癥狀得到緩解，且不良反應(yīng)輕微。③吉胃樂(lè)：為凝膠狀的磷酸鋁，此種經(jīng)特殊技術(shù)制成的凝膠，能夠促使活性成分磷酸鋁，強(qiáng)力附著在胃和腸黏膜表面，形成膜層，能促進(jìn)潰瘍面的肉芽發(fā)生，使?jié)冄杆購(gòu)?fù)原，該品同時(shí)對(duì)內(nèi)毒素及外毒素均有強(qiáng)力的吸附作用，因此對(duì)胃腸部的不適癥狀可有較好的緩解作用。

2 治療新技術(shù)

2.1 生物靶向治療

根據(jù)生物靶向技術(shù)研究的藥物有吉非替尼、厄羅替尼等。①吉非替尼是一種可以口服的EGFR TKI小分子抑制劑，是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，化學(xué)名為4-（3-氯-4-氟苯胺）-7甲氧基-6（3-異構(gòu)亞丙氧基）喹唑啉，在體外對(duì)HER2和VEGF受體也有抑制作用，但敏感性不及EGFR；但不影響其受體酪氨酸激酶。臨床前研究提示[8]古非替尼能廣泛抑制人裸鼠荷瘤的生長(zhǎng)和血管生成。在體外，可抑制人腫瘤細(xì)胞細(xì)胞株增殖，誘導(dǎo)凋亡并下調(diào)促皿管生成因子的分泌。②厄洛替尼鹽酸鹽是一個(gè)強(qiáng)有力的喹唑啉胺類EGFR酪氨酸激酶抑制劑。厄羅替尼在不足l μmol/L的濃度下就可以抑制體外培養(yǎng)的人結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞停止于G1期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有報(bào)道稱對(duì)動(dòng)物UC模型進(jìn)行生物靶向藥物治療，結(jié)果UC模型炎性反應(yīng)明顯減輕、腸黏膜組織呈現(xiàn)正化修復(fù)。

2.2 干細(xì)胞移植

外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）是繼骨髓抑制后又一種造血干細(xì)胞移植的方法。外周血干細(xì)胞有著與骨髓多能造血干細(xì)胞相似的生物學(xué)特征，它們具有不斷自我更新的能力，以維持造血組織中恒定的造血干細(xì)胞數(shù)量。干細(xì)胞移植的適應(yīng)證包括骨髓抑制的一切適應(yīng)證，對(duì)于非惡性疾病如遺傳病、代謝病、免疫缺陷病等也較適合。由于PBSCT的手術(shù)要求較高，在我國(guó)應(yīng)用該法治療UC的病例很少。有報(bào)道[9]稱1例UC合并AML患者經(jīng)給予PBSCT手術(shù)后，UC癥狀得到顯著改善，且無(wú)明顯進(jìn)行性發(fā)展。這可能與外周血干細(xì)胞移植后帶來(lái)的自體修復(fù)和重生有關(guān)。

3 展 望

作為一種全世界廣泛流行且治療較為困難的疾病，世界各國(guó)醫(yī)學(xué)界均對(duì)UC有著高度的關(guān)注。由于UC的致病機(jī)理較為復(fù)雜，短期內(nèi)難以有所突破。當(dāng)前臨床的治療手段多以藥物治療、手術(shù)治療為主，使用藥物包括西藥、中藥及中西藥物聯(lián)合應(yīng)用等，以上治療方法在一定程度上取得了良好效果。相信隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)UC的發(fā)病機(jī)制及藥物治療技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的藥物、生物制劑、手術(shù)治療等投入到UC臨床治療中來(lái)，可為UC患者帶來(lái)福音。

[1]張文明,沈俊.潰瘍性結(jié)腸炎的臨床和內(nèi)鏡特點(diǎn)[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2010,13(4):214-215.

[2]秦榮,朱淑軍.枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)用5-氨基水楊酸治療潰瘍性結(jié)腸炎64例[J].廣東醫(yī)學(xué),2010,16(13):36-38.

[3]王哲.復(fù)方阿嗪米特腸溶片聯(lián)合5-氨基水楊酸治療潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察[J].河北醫(yī)藥,2010,23(1):258-259.

[4]馬銘澤,楊崇美.多藥耐藥基因與潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2009,15(34):527-529.

[5]郭保華.58例激素治療潰瘍性結(jié)腸炎效果觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2010,23(12):125-128.

[6]邊曉霞,李長(zhǎng)福.應(yīng)用環(huán)孢素治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察[J].黑龍江醫(yī)學(xué),2008,15(6):168-170.

[7]王學(xué)紅,盧放根.潰瘍性結(jié)腸炎患者及其親屬的糞便菌群研究[J].中華消化雜志,2008,16(11):326-328.

[8]關(guān)小倩,高亞杰.吉非替尼治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌40例分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2009,13(15):142-143.

[9]陳彬,許景.自體造血干細(xì)胞移植治療難治性炎癥性腸病10例回顧與隨訪[J].中華消化雜志,2008,19(7):224-226.