清熱化濕改善慢性腎功能衰竭微炎癥狀態(tài)研究進(jìn)展

孫 悅 何立群*

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021）

微炎癥狀態(tài)普遍存在于腎臟疾病進(jìn)展到終末期腎功能衰竭的機(jī)體內(nèi)。何謂微炎癥狀態(tài)，是指一種非微生物感染引起，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥標(biāo)志但不及炎性細(xì)胞因子輕度持續(xù)升高，導(dǎo)致患者各種并發(fā)癥的低強(qiáng)度、慢性進(jìn)展的非顯性炎癥狀態(tài)[1]。CRF不僅存在微炎癥狀態(tài)，而且是CRF并發(fā)AS、營(yíng)養(yǎng)不良的主要原因，導(dǎo)致所謂“營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈粥樣硬化綜合癥（MIA綜合癥）”[2]。由于該炎癥狀態(tài)不同于微生物感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合癥，癥狀隱匿，尚未引起臨床上的足夠的重視。中醫(yī)藥研究者對(duì)于中醫(yī)證型與微炎癥關(guān)系及有關(guān)單味中藥、有效成分及中藥復(fù)方在改善慢性腎功能衰竭方面進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)許多中藥，特別是清熱化濕類(lèi)中藥能改善微炎癥狀態(tài)，延緩腎功能衰竭的進(jìn)展，顯示了中醫(yī)藥治療，慢性腎功能衰竭方面的優(yōu)勢(shì)。本文就此作一綜述。

1 濕熱貫穿于慢性腎功能衰竭始終

在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中未見(jiàn)慢性腎功能衰竭的專(zhuān)門(mén)論述，但根據(jù)其臨床癥狀的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，應(yīng)屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”、“癃閉”、“虛勞”等范疇。辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識(shí)和治療疾病的基本原則。劉艷秋[3]認(rèn)為感受六淫是發(fā)病的外因和誘因。趙潤(rùn)栓等[4]認(rèn)為慢性腎功能衰竭總屬本虛標(biāo)實(shí)的病變，本虛是指氣血陰陽(yáng)俱虛、臟腑功能衰敗而失調(diào)；標(biāo)實(shí)是指濕熱、血瘀、痰濁等毒邪蘊(yùn)蓄。而研究表明，濕熱在慢性腎功能衰竭發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，如在慢性腎炎、腎病綜合癥等疾病中，濕熱的消長(zhǎng)與臨床療效密切相關(guān)[5]。孫氏等[6]通過(guò)對(duì)152例慢性腎炎患者觀察發(fā)現(xiàn)，慢性腎炎患者中，兼濕熱者高達(dá)83.3%。余江毅等[7]觀察251例慢性腎病患者發(fā)現(xiàn)，腎功能不全兼見(jiàn)濕熱者占83.64%（46/55），腎功能正常兼見(jiàn)濕熱證者占65.82%（129/196）。腎臟病中濕熱形成的原因，極其復(fù)雜，既有外感所致的，也有濕熱內(nèi)生的，還有內(nèi)外合邪以及藥物飲食等原因，皆可產(chǎn)生濕熱證。根據(jù)歷代醫(yī)家論述，結(jié)合現(xiàn)代臨床分析，濕熱的產(chǎn)生大概有以下幾種因素：①居住之處卑濕，或冒雨涉水，水濕之氣內(nèi)侵，或平素飲食不節(jié)，濕蘊(yùn)于中，脾失健運(yùn)，濕邪郁久化熱，而成濕熱。②勞倦過(guò)度，損傷脾氣，加上饑飽無(wú)常，造成脾氣虧損，水濕內(nèi)生，郁而化熱，釀成濕熱。③素體正虛，或病后體弱，復(fù)感風(fēng)熱之邪，外邪與內(nèi)濕相合，郁而化熱，亦成濕熱。④其他原因，如過(guò)服壯陽(yáng)之藥，或長(zhǎng)期使用激素等藥物，每易生熱，再與水濕相合而成[8]。慢性腎功能衰竭病位在腎，由腎及脾，再及于肺。有學(xué)者認(rèn)為，脾腎兩虛是慢性腎炎發(fā)病的內(nèi)因，但在慢性腎功能衰竭的整個(gè)病程中，都有不同程度的邪實(shí)狀態(tài)的存在，其中又以濕熱毒邪最為常見(jiàn)?；颊吣蛑谐霈F(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、管型等沉渣增多，都是濕熱的標(biāo)志。慢性腎炎病程長(zhǎng)且遷延難愈，臟腑虧損，正氣不足，虛則不耐邪侵。濕熱之邪又可由體內(nèi)而生，內(nèi)外濕熱之邪交攻于腎，加重腎之損傷，表現(xiàn)為寒、熱、虛、實(shí)錯(cuò)雜，日久難愈，甚至脾腎衰敗，濕熱內(nèi)蘊(yùn)以至于腎功能衰竭[9]。故可以認(rèn)為，疾病初起風(fēng)邪挾濕邪，中期氣陰兩虛，晚期濕中挾熱，這是慢性腎功能不全的病理變化的基本轉(zhuǎn)歸，在個(gè)別病例或病程的某個(gè)階段，可陰損及陽(yáng)，時(shí)或顯示陽(yáng)虛的某些癥狀，但終非主要矛盾。概言之，在慢性腎炎以及腎功能?chē)?yán)重?fù)p害的過(guò)程中，濕熱是貫穿始終的病邪；而脾腎兩臟則是損害的主要病位。

2 濕熱與慢性腎功能衰竭微炎癥狀態(tài)

微炎癥狀態(tài)在慢性腎功能衰竭進(jìn)展、并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展方面已引起廣泛關(guān)注。近年來(lái)對(duì)慢性腎功能衰竭及其機(jī)制的探索，發(fā)現(xiàn)微炎癥反應(yīng)與慢性腎功能衰竭關(guān)系密切，研究表明維持性血液透析患者普遍存在微炎癥狀態(tài)[10]，故在非透析階段積極利用祖國(guó)醫(yī)學(xué)來(lái)改善微炎癥狀態(tài)無(wú)疑是延緩慢性腎功能衰竭患者進(jìn)入到終末期慢性腎功能衰竭的重要方法之一。

中醫(yī)雖無(wú)微炎癥狀態(tài)的病名，但微炎癥狀態(tài)的病理物質(zhì)是炎癥因子，因此可歸為中醫(yī)的“濁毒”、“濕熱”范圍。CRF本質(zhì)屬于虛證范圍，由于脾腎虛損，往往伴有不同程度的炎癥因子增高。微炎癥狀態(tài)從中醫(yī)角度，其本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)

特點(diǎn)已為大多數(shù)醫(yī)家所認(rèn)可，且有一個(gè)共識(shí)，即都認(rèn)為腎虛是微炎癥狀態(tài)形成的根本。在邪實(shí)方面，大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為濕熱、痰濁、瘀血和濁毒為主。且一般認(rèn)為濕熱為邪實(shí)之首[11]。

慢性腎功能衰竭時(shí)的微炎癥狀態(tài)即可謂是濕熱內(nèi)蘊(yùn)。濕熱濕濁因臟腑功能失調(diào)和氣血運(yùn)行失常而導(dǎo)致機(jī)體的生理或病理產(chǎn)物不能及時(shí)排除，而致痰、瘀、濁、水等蘊(yùn)積體內(nèi)，因此濕熱不僅是病理產(chǎn)物，又是新的致病因素，是一種病勢(shì)膠著、頑固不愈的病理概念。濕熱證重時(shí)細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)活躍，造成小球、小管及間質(zhì)的病理?yè)p傷，最終導(dǎo)致腎纖維化。何立群[12]認(rèn)為“濕熱”作為加重慢性腎功能衰竭的影響因素，與高度表達(dá)的細(xì)胞生長(zhǎng)因子和代表炎癥的白介素對(duì)腎組織的損害有關(guān)。王憶平[13]發(fā)現(xiàn)慢性腎功能衰竭急劇加重濕熱證患者的血清TNF、IL-6水平明顯高于正常人，且隨著血肌酐的升高亦顯著增高，同時(shí)和濕熱證中醫(yī)癥候積分呈明顯正相關(guān)。故可認(rèn)為，慢性腎功能衰竭的機(jī)體內(nèi)的各種代謝紊亂（包括水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)）及慢性腎功能衰竭時(shí)的高表達(dá)、分泌增加及蓄積增多的CRP、ACG、AngII、AOPP、TNF、LP（a）及MCP-1等都能稱(chēng)之為“濕熱”。

3 清熱利濕改善微炎癥狀態(tài)的機(jī)制及療效

中醫(yī)認(rèn)為，慢性腎功能衰竭病程遷延，久病入臟，尤以脾腎兩臟為主，脾腎兩虛則水濕代謝障礙，水濕蘊(yùn)久而化熱，故均存在不同程度的惡心、納差、嘔吐、口苦、口中黏膩等濕熱癥狀。在朱辟疆等[11]將69例非透析慢性腎功能衰竭微炎癥狀態(tài)患者辨證中認(rèn)為夾濕熱證者微炎癥狀態(tài)程度最明顯。于敏等[14]在中醫(yī)藥改善慢性腎功能衰竭微炎癥狀態(tài)研究中發(fā)現(xiàn)，各治療方法中多以清熱利濕方法為主。

3.1 抑制炎癥的發(fā)生

慢性腎功能衰竭微炎癥狀態(tài)時(shí)糖基化終末產(chǎn)物（AGE）及晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）在體內(nèi)聚積，它們可以與單核/巨噬細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，分泌大量的黏附分子，并激活NF-κB，分泌大量炎性細(xì)胞因子如IL-6、IL-1及TNF-α等，肝臟在這些炎性細(xì)胞因子（特別是IL-6）刺激下，分泌大量急性時(shí)相蛋白如C反應(yīng)蛋白（CRP）、淀粉樣蛋白（ALL）等而腎臟及血透均不能將這些大分子炎性蛋白及細(xì)胞因子及時(shí)清除，血中炎癥因子蓄積[15]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)大黃的主要有效成分大黃鞣質(zhì)、大黃酸、大黃素對(duì)于急性炎癥的早期滲出、毛細(xì)血管透性增高、白細(xì)胞游走等顯示出較好的對(duì)抗作用[16]，大黃可通過(guò)抑制IL-6的分泌減輕免疫炎癥反應(yīng)而保護(hù)腎功能[17]，延緩CRF微炎癥的進(jìn)程。

3.2 增加抗氧化能力

慢性腎功能衰竭抗氧化能力降低，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，產(chǎn)生大量的氧自由基，刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生大量的TNF-α、IL-6及IL-1等炎性細(xì)胞因子。慢性腎功能衰竭的氧化應(yīng)激增強(qiáng)的原因與體內(nèi)某些毒性物質(zhì)蓄積有關(guān)，其中比較明確的有晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP），AOPP既是氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，其本身又能誘導(dǎo)和加重氧化應(yīng)激, 刺激單核細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子[18]。蒲超等[19]研究復(fù)方丹參片對(duì)維持性血液透析患者氧化應(yīng)激和微炎癥的影響，結(jié)果透析患者的CRP、IL-6、TNF-α、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）、丙二醛（MDP）明顯高于正常對(duì)照組、超氧化物歧化酶（SOD）顯著低于正常對(duì)照組。常規(guī)透析組3月時(shí)AOPP、MDA較服藥前增加，SOD降低，CRP、IL-6、TNF-α增加但無(wú)顯著差異。透析加丹參組在1～3個(gè)月時(shí)MDA、AOPP明顯低于服藥前以及同時(shí)點(diǎn)常規(guī)透析組，而SOD則顯著增高，第3個(gè)月所測(cè)CRP低于服藥前以及同時(shí)點(diǎn)常規(guī)透析組，但I(xiàn)L-6、TNF-α降低不明顯，透析加丹參組各時(shí)點(diǎn)的CRP、IL-6、TNF-α、AOPP、MDA仍高于正常對(duì)照組，SOD低于正常對(duì)照組。認(rèn)為血液透析可能加重維持性血液遞析患者的氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)，復(fù)方丹參片能有效地改善維持性血液遞析患者的氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)。

3.3 減少腎小球系膜區(qū)基質(zhì)積聚

伍勁華[20]采用健脾益氣、祛濕清熱、補(bǔ)腎活血法，選用腎衰合劑（黃芪、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、鹿銜草、魚(yú)腥草、白術(shù)、當(dāng)歸、大黃、茯苓、川芎、菟絲子、制何首烏）治療慢性腎功能衰竭患者的整體功能代償及微炎癥狀態(tài)。結(jié)果證明腎衰合劑能促進(jìn)慢性腎功能衰竭患者整體功能代償及改善微炎癥狀態(tài)，并且有研究[21]證實(shí)滋腎清熱能抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖，減少系膜區(qū)基質(zhì)積聚。其機(jī)理可能與其抑制腎小球細(xì)胞分泌的IL-1、TNF-α的活性有關(guān)。

3.4 改善脂質(zhì)代謝

CRF患者TG、TC、LDL均有不同程度的升高，尤以TG、LDL升高最顯著，而HDL則降低。脂代謝異常參與了微炎癥狀態(tài)的發(fā)生，LP（a）是近年來(lái)頗受關(guān)注的一類(lèi)脂蛋白[22]，是一種類(lèi)似低密度脂蛋白的脂質(zhì)，是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中重要的脂質(zhì)成分。近年來(lái)有報(bào)道認(rèn)為，LP（a）對(duì)判斷是否有炎癥有重要意義，是敏感的炎癥標(biāo)志蛋白之一，甚至比CRP更敏感的急性時(shí)相蛋白[23]，可能為慢性腎功能衰竭患者微炎癥狀態(tài)的原因之一?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)：大黃能促進(jìn)腸蠕動(dòng)，減少外源性膽固醇的吸收可提高肝LDL受體mRNA的水平，減少內(nèi)源性膽固醇的合成；黃連、黃芩能抑制氧化脂質(zhì)的生成，降低TG、LP（a），提高HDL、APOA1水平[24]。

3.5 改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)

慢性腎功能衰竭常合并營(yíng)養(yǎng)不良[25]。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為能量和蛋白質(zhì)攝入不足、尿中蛋白的丟失是引起慢性腎功能衰竭營(yíng)養(yǎng)不良的主要原因，但進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給動(dòng)物注射重組IL-6及IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠可以引起血清白蛋白明顯降低及肌肉消耗等營(yíng)養(yǎng)不良癥狀。CRF營(yíng)養(yǎng)不良患者血中炎性細(xì)胞因子增高，這些有力的說(shuō)明微炎癥是引起營(yíng)養(yǎng)不良的重要原因。目前認(rèn)為，微炎癥狀態(tài)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良的機(jī)制主要是炎癥因子抑制白蛋白及肌肉蛋白的合成,加速骨骼肌蛋白分解代謝，以及抑制食欲，使?fàn)I養(yǎng)成分?jǐn)z入減少。楊曙東等[26]研究以黃芪為君、淮山藥和生白術(shù)為臣，加之肉蓯蓉、白豆蔻、丹參、生大黃組成的健脾益腎方，以氨基酸膠囊口服作為對(duì)照，治療前后檢測(cè)血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血清膽固醇、肌酐、尿素氮等指標(biāo)。結(jié)果顯示健脾益腎方能明顯改善CRF營(yíng)養(yǎng)不良患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。魏連波等[27]利用腺嘌呤飼料喂養(yǎng)大鼠制作CRF模型，腹膜透析后判定為營(yíng)養(yǎng)不良的大鼠分成人參養(yǎng)榮湯組、生理鹽水組、腎靈對(duì)照組，研究人參養(yǎng)榮湯對(duì)CRF腹膜透析營(yíng)養(yǎng)不良大鼠營(yíng)養(yǎng)狀況的改善作用。結(jié)論是人參養(yǎng)榮湯對(duì)CRF-腹透營(yíng)養(yǎng)不良大鼠的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有改善作用。

4 清熱利濕在改善慢性腎功能衰竭微炎癥狀態(tài)的地位

近年來(lái)隨著對(duì)CRF研究的不斷深入，逐漸認(rèn)識(shí)到濕熱這一致病因素在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。中醫(yī)認(rèn)為，腎病日久，正氣虧虛，氣虛則水濕運(yùn)化無(wú)力，水濕蘊(yùn)久則化濁化熱，相應(yīng)的機(jī)體一些相應(yīng)的微觀指標(biāo)也出現(xiàn)了相應(yīng)的變化。余氏等[28]對(duì)87例慢性腎功能衰竭臨床對(duì)比觀察發(fā)現(xiàn)，濕熱證組尿唾液酸（SA）、尿N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶（NAG）含量明顯高于非濕熱組。經(jīng)單味清熱利濕藥黃蜀葵花治療后，尿SA、NAG均呈顯著性下降，尿蛋白量亦明顯減少?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，清利濕熱中藥能降低血液黏滯度，使腎小球毛細(xì)血管通透性降低，并能調(diào)整腎臟微循環(huán)及改善腎小球間質(zhì)細(xì)胞基質(zhì)增生，改善腎臟血供，改善腎功能。王億平等[29]研究發(fā)現(xiàn)，CRF急劇加重濕熱證患者的血漿黏度、血栓素B2（TXB2）明顯升高，6－酮－前列素F1α（6－keto－PGF1α）顯著下降，從而促使血栓素A2/前列素I2（TXA2/PGI2）代謝失衡，導(dǎo)致腎血管收縮，進(jìn)一步加重了CRF 的高凝狀態(tài)；余江毅等[30]研究發(fā)現(xiàn)，濕熱證及濕熱挾瘀證三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B均顯著增高（P＜0.01），而高密度脂蛋白膽固醇顯著降低（P＜0.01），提示高脂血癥與濕熱關(guān)系尤其密切，而這種高脂血癥及高凝狀態(tài)恰恰是加重微炎癥狀態(tài)重要因素。由此而得出，對(duì)于濕熱證的治療，是控制CRF微炎癥狀態(tài)的基本大法。

5 討論與展望

微炎癥狀態(tài)是慢性腎功能衰竭竭存在的病理表現(xiàn)，尤其是腎臟疾病進(jìn)展到終末期慢性腎功能衰竭竭的共同途徑，因此，微炎癥狀態(tài)的程度預(yù)示著腎功能受損的程度，決定慢性腎臟病患者的預(yù)后，從而對(duì)其發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制及其防治越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。所以緩解微炎癥狀態(tài)的有效治療即可以阻斷或延緩慢性腎功能衰竭的進(jìn)程。對(duì)于慢性腎功能衰竭竭目前大多數(shù)采用對(duì)癥治療，從根本上難以阻止CRF的進(jìn)展，而祖國(guó)醫(yī)藥在這一方面顯示出廣闊的前景，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一體化治療，控制微炎癥狀態(tài)，盡可能地減慢CRF患者進(jìn)入透析的速度和改善生活質(zhì)量，具有極大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

從資料看，目前中藥緩解CRF微炎癥的實(shí)驗(yàn)研究備受重視，已對(duì)大黃、草果等單味中藥及其提取物有較深入的實(shí)驗(yàn)研究，且對(duì)一些經(jīng)驗(yàn)復(fù)方也進(jìn)行了研究，但因中藥復(fù)方配伍的多樣性、單味藥成分的復(fù)雜性以及劑型的影響，使中藥方劑作用機(jī)理的研究多停留于臨床觀察階段，實(shí)驗(yàn)研究甚少，多數(shù)實(shí)驗(yàn)尚不夠成熟，缺乏深入系統(tǒng)的研究，如作用機(jī)制、中藥復(fù)方的有效成分、藥理、藥效的研究仍較少。而在中藥患者CRF微炎癥狀態(tài)的臨床研究方面，資料極少尤其缺乏多中心、隨機(jī)的臨床研究報(bào)道。這是因?yàn)槟壳癈RF的中醫(yī)藥療效評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)不一，用藥療程亦各有異，且有些方藥缺乏實(shí)驗(yàn)研究，機(jī)理不明，不易反復(fù)驗(yàn)證，為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥界人士及CRF患者廣泛接受尚有一定困難。同時(shí)，筆者認(rèn)為：①應(yīng)用單味藥、提取物改善CRF微炎癥狀態(tài)難以發(fā)揮中醫(yī)整體及辨證治療的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)治療學(xué)的精髓在于整體觀念、辨證論治。CRF微炎癥的產(chǎn)生是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多途徑作用的過(guò)程，任何一種治療藥物只能干預(yù)其過(guò)程中某個(gè)或某幾個(gè)環(huán)節(jié)。②傳統(tǒng)大復(fù)方難深入研究。中藥的成分復(fù)雜多樣，其有效成分尚未完全弄清，雖然中藥復(fù)雜的成分產(chǎn)生了多靶點(diǎn)的作用環(huán)節(jié)，但卻給有效成分的篩選、提取造成了困難，以致作用機(jī)理的研究難以開(kāi)展。③通過(guò)以上探討與研究，應(yīng)用清熱利濕法及方藥患者CRF微炎癥具有可靠的理論基礎(chǔ)與客觀依據(jù)。鑒于上述兩點(diǎn)，可將清熱利濕方藥進(jìn)行拆方研究，運(yùn)用客觀數(shù)據(jù)來(lái)闡明清熱利濕法及方藥的協(xié)同作用；可將傳統(tǒng)大復(fù)方“變小”，通過(guò)對(duì)不同配伍藥物及配伍劑量的對(duì)比研究，篩選最佳配伍形式，這可能是中藥復(fù)方研究的突破點(diǎn)之一。

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