炎性因子與進(jìn)展性卒中發(fā)病機(jī)制相關(guān)關(guān)系研究

畢德榮，張 彬，胡 浩，韓梅玲，曹曉嵐

進(jìn)展性卒中（PS）是一種包括多種原因（大面積腦梗死、多發(fā)性腔隙性腦梗死、腦深部小梗死、腦出血等）、多種病理機(jī)制參與的復(fù)雜狀態(tài)。其確切的病理生理機(jī)制至今尚未明了。該病占所有腦血管病的25%，因其在起病6 h以后病情仍逐漸加重，使病死率、致殘率增加，易引發(fā)醫(yī)患矛盾導(dǎo)致醫(yī)療糾紛，因此，對(duì)PS應(yīng)引起足夠的警惕與進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

卒中是一個(gè)增齡性的炎癥性疾病，多種高危因素參與促使動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮功能障礙，使動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定，發(fā)生了破裂、糜爛、激活凝血系統(tǒng)并導(dǎo)致血栓形成。脂質(zhì)代謝紊亂、吸煙、高血糖、高血壓、凝血和其他方面的改變會(huì)增加血栓形成的概率，動(dòng)脈逐漸狹窄導(dǎo)致血管阻塞，血栓擴(kuò)展引起梗死面積增加，缺血＞6 h，一部分半暗帶區(qū)細(xì)胞會(huì)發(fā)生遲發(fā)性死亡。這些死亡細(xì)胞導(dǎo)致興奮性氨基酸釋放，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，氧自由基產(chǎn)生，擴(kuò)散性抑制等一系列瀑布樣電化學(xué)的過程引起腦缺血區(qū)的神經(jīng)元死亡。近年研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展性卒中可通過臨床、影像學(xué)、超聲及生化指標(biāo)的方法來早期識(shí)別，以提高臨床醫(yī)師的注意。

以往研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化引起動(dòng)脈狹窄是缺血性腦卒中重要的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素。近年研究結(jié)果顯示，不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣斑塊破裂是發(fā)生腦血管事件及致死的更重要原因[1]。隨著損傷－反應(yīng)假說的出現(xiàn)，目前越來越多的研究開始關(guān)注炎性反應(yīng)在缺血性腦卒中的作用[2，3]。

PS可分為早發(fā)性和晚發(fā)性PS，PS的確切機(jī)制尚未定論，近年來國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為PS為多種原因、多種病理機(jī)制的多樣態(tài)組合。主要發(fā)病機(jī)制為：原發(fā)動(dòng)脈部位血栓蔓延產(chǎn)生新的狹窄或使原有狹窄的血管產(chǎn)生閉塞；或通過阻斷側(cè)支血管使側(cè)支循環(huán)消失；在動(dòng)脈粥樣硬化最嚴(yán)重的一側(cè)，伴或不伴潰瘍和/或狹窄，開始血栓不足以引起閉塞，這種血栓灶繼續(xù)加速慢慢使血管腔消失，逐漸或間斷地增加腦缺血區(qū)域；原發(fā)梗死區(qū)域無擴(kuò)大，腦水腫擴(kuò)散逐漸加重神經(jīng)功能缺損程度；病人的一般狀態(tài)，心肺功能、水、電解質(zhì)調(diào)節(jié)或酸堿平衡改變，以及全身感染均干擾腦代謝導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損加重。動(dòng)脈粥樣硬化，尤其是頸動(dòng)脈粥樣斑塊為腦梗死早期進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。

血管內(nèi)皮細(xì)胞作為一種多功能細(xì)胞，直接接觸循環(huán)血液，機(jī)體內(nèi)環(huán)境的任何改變首先影響血管內(nèi)皮。炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)，也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的早期標(biāo)志。例如hs－CRP在動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)膜中高度表達(dá)，而不存在于正常內(nèi)膜中，hs－CRP可直接激活內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor－κB，NF－κB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)，并可誘導(dǎo)炎癥、損傷內(nèi)皮、促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定及血栓形成等效應(yīng)，既是血管損傷的致病因子，同時(shí)也是動(dòng)脈粥樣硬化的重要炎癥指標(biāo)。這些生物標(biāo)志物的變化，一方面是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，可以代表動(dòng)脈粥樣硬化不同程度的病變，另一方面也是動(dòng)脈粥樣硬化的治療靶點(diǎn)。

血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、白介素－6（IL－6）及基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）是迄今發(fā)現(xiàn)的較為敏感的炎性細(xì)胞因子，參與了動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)過程，對(duì)多臟器如心、腦血管的動(dòng)脈粥樣硬化均有強(qiáng)大的啟動(dòng)、促進(jìn)作用，在缺血性卒中，尤其是PS發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)[4]，hs－CRP參與多種動(dòng)脈硬化因子的表達(dá)，包括血管內(nèi)皮黏附因子（vascular cell adhesion molecule，VCAM－1）、細(xì)胞間黏附因子（intercellular adhesion molecule－1，ICAM－1），促進(jìn)白細(xì)胞黏附和進(jìn)入血管壁，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成；另一方面，hs－CRP水平是一個(gè)比低密度脂蛋白膽固醇（low－density lipoprotein cholesterol，LDL－C）水平更好的腦血管事件預(yù)示指標(biāo)。hs－CRP降低有效地阻止了白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，減少了化學(xué)趨化因子的合成，減少了血栓形成的危險(xiǎn)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[5]。血清基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一組鋅離子（Zn2＋）依賴性蛋白內(nèi)切酶，其主要功能是降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)。可由多種細(xì)胞分泌，如結(jié)締組織細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、粒細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等[6，7]。研究證實(shí)[8，9]，MMPs尤其MMP－9在PS的高表達(dá)日益受到重視。PS急性期 MMP－9水平明顯升高，可以降解細(xì)胞外基質(zhì)造成血管通透性增加、血－腦脊液屏障開放，致血管源性腦水腫，同時(shí)活化的炎細(xì)胞通過破壞了的血－腦脊液屏障滲出至腦組織內(nèi)，并釋放許多細(xì)胞因子，加重腦組織的缺氧性腦損傷[10]。白介素是細(xì)胞因子家族中主要成員，主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)，刺激造血功能并參與組織修復(fù)等。其中IL－6是重要的炎癥介質(zhì)之一。IL－6分子量為（21～26）kDa，是一種由184個(gè)氨基酸殘基組成的糖蛋白，淋巴細(xì)胞與多種非淋巴細(xì)胞都能自發(fā)或在其他因素的刺激下產(chǎn)生。PS后，缺血半暗帶腦組織中IL－6表達(dá)明顯增高，直接損傷血管內(nèi)膜，影響血管通透性，并使自由基生成增多。IL－6通過誘導(dǎo)可溶性細(xì)胞間黏附分子－1產(chǎn)生，可使嗜中性粒細(xì)胞黏附、聚集，致使腦血管閉塞，IL－6還促進(jìn)MMP－9表達(dá)增高，加重血腦屏障破壞，通透性增加，加劇腦水腫，此外IL－6在凝血和內(nèi)皮損傷反應(yīng)中有重要作用[11]。因此，PS患者血清hs－CRP、IL－6、MMP－9的表達(dá)作為特異性的生化檢測(cè)標(biāo)志物，是超早期診斷PS的較為敏感的特異性輔助診斷指標(biāo)，為臨床早期診斷、判斷病情程度及預(yù)后評(píng)估提供可靠的檢測(cè)方法。

PS不僅會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，使周圍循環(huán)系統(tǒng)的炎性細(xì)胞（如單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）合成與分泌 hs－CRP、IL－6、MMP－9，從而使血清hs－CRP、IL－6、MMP－9水平升高；且梗死灶體積越大，病情越嚴(yán)重，局部和全身免疫反應(yīng)越激烈，炎癥反應(yīng)也越強(qiáng)。故PS早期測(cè)定血清hs－CRP、IL－6、MMP－9水平可作為預(yù)測(cè)腦梗死灶面積及病情嚴(yán)重程度的一個(gè)重要的分子生物學(xué)指標(biāo)。其高表達(dá)能促進(jìn)腦缺血后的炎癥反應(yīng)，破壞血腦屏障，加重缺血后的腦組織損傷。諸多炎癥介質(zhì)的釋放，出現(xiàn)以急性炎癥反應(yīng)構(gòu)成腦缺血病理反應(yīng)的重要組成部分在腦損傷中起重要作用，與PS進(jìn)展相關(guān)，影響PS的病情及預(yù)后。

PS患者血清hs－CRP、IL－6、MMP－9的表達(dá)，可作為特異性生化檢測(cè)標(biāo)志物，是超早期診斷PS較為敏感的特異性輔助診斷指標(biāo)，為臨床早期診斷、病情及預(yù)后評(píng)估提供敏感的特異性檢測(cè)方法。

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