應(yīng)激性高血糖與急性心肌梗死1）

顧 萍，江時(shí)森

急性心肌梗死（AMI）時(shí)常合并反應(yīng)性高血糖即應(yīng)激性高血糖（stress－induced hyperglycemia，SHG）。ST段抬高 AMI患者中，應(yīng)激性高血糖發(fā)病率可高達(dá)50%[1]，既往無糖尿病的AMI患者給予口服糖耐量試驗(yàn)檢查，2型糖尿病或糖耐量異常的發(fā)病率高達(dá)65%[2]。一項(xiàng) Meta分析結(jié)果表明，急性心肌梗死時(shí)應(yīng)激高血糖與患者病死率密切相關(guān)[3]，同時(shí)無論患者是否存在糖尿病，入院時(shí)血糖在（140～180）mg/d L均可以增加充血性心力衰竭或心源性休克的風(fēng)險(xiǎn)。因而，及時(shí)準(zhǔn)確認(rèn)識AMI伴有的應(yīng)激高血糖并有效干預(yù)，對于改善AMI預(yù)后有重要意義。

1 急性心肌梗死時(shí)應(yīng)激高血糖產(chǎn)生的機(jī)制

1.1 神經(jīng)體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)激活 急性心肌梗死患者交感神經(jīng)興奮，內(nèi)分泌系統(tǒng)及代謝失衡，血中升糖激素如兒茶酚胺類激素、糖皮質(zhì)激素、生長激素、胰高血糖素、生長激素等分泌增加，胰島素分泌相對或絕對不足，促進(jìn)糖原分解，糖原異生途徑增強(qiáng)，引起血糖升高[4]。

1.2 潛在的糖代謝紊亂 急性心肌梗死患者自身往往存在嚴(yán)重而持久的糖代謝紊亂，如已有糖尿病而從未診斷，或有空腹血糖受損及糖耐量異常。這種預(yù)先存在的糖代謝紊亂狀態(tài)只是在AMI時(shí)得以暴露，使得潛在的高血糖被臨床發(fā)現(xiàn)。

1.3 胰島素抵抗明顯 在AMI等危重疾病狀態(tài)下，胰島素激活信號傳導(dǎo)通路的各種分子磷酸化過程發(fā)生障礙，進(jìn)而使相應(yīng)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4（GLUT－4）功能下降，使靶組織出現(xiàn)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙引起胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖升高[5]。

1.4 炎癥因子表達(dá)增加 嚴(yán)重應(yīng)急狀態(tài)下，許多細(xì)胞因子參與高血糖的發(fā)生，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白介素－18（IL－18）、白介素－1（IL－1）、白介素－6（IL－6）等[6]。作為全身性的炎癥介質(zhì)，炎癥因子通過誘導(dǎo)胰島素受體底物的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，阻礙正常的酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致底物與胰島素受體的結(jié)合能力下降，干擾胰島素作用引起胰島素抵抗[4]。在危重疾病患者中，高齡、糖皮質(zhì)激素等藥物使用及全身靜脈營養(yǎng)等因素也是引起應(yīng)激性高血糖的原因之一。

AMI發(fā)作時(shí)，升糖激素（胰高血糖素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇和生長激素）分泌增多，胰島素分泌正?；蛳鄬p少及炎癥因子的干擾作用與胰島素抵抗一起共同促進(jìn)了SHG的產(chǎn)生。

2 應(yīng)激高血糖對急性心肌梗死預(yù)后的不良影響及機(jī)制

2.1 應(yīng)激高血糖對急性心肌梗死的預(yù)后不良影響 目前關(guān)于高血糖和AMI患者死亡率的最大流行病學(xué)研究是來自于一項(xiàng)回顧性研究，即聯(lián)合心血管計(jì)劃（Cooperative Cardiovascular Project），調(diào)查了141 680例老年AMI患者，結(jié)果表明血糖低于110 mg/d L的患者30 d死亡率為10%，1年死亡率為22%。而血糖高于240 mg/d L的患者30 d死亡率為39%，一年死亡率為55%[7]。Kosiborod等[8]觀察了7 820例AMI伴有高血糖患者入院后血糖水平變化對預(yù)后的影響，結(jié)果表明，與血糖小于110 mg/d L患者比較，血糖處于110 mg/d L～140 mg/d L，140 mg/d L～170 mg/d L，170 mg/d L～200 mg/d L，大于200 mg/d L的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為2.1（CI：1.3～3.5），5.3（CI：3.0～8.6），6.9（CI：4.1～11.4），13.0（CI：8.0～21.3）。Goyal等[9]在一項(xiàng)關(guān)于30 536例AMI患者高血糖和低血糖對預(yù)后的影響回顧性研究中表明，無論是入院時(shí)還是入院后6 h或24 h，隨機(jī)血糖超過140 mg/d L均能明顯增加患者入院30 d內(nèi)的死亡率。為了進(jìn)一步了解在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）時(shí)代AMI急性高血糖對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，Lavid等[10]根據(jù)空腹血糖水平及既往是否有糖尿病病史，將AMI后接受PCI治療的患者分成非糖尿病且無高血糖組、非糖尿病伴發(fā)高血糖組和糖尿病組。隨訪心肌梗死后1年發(fā)現(xiàn)，非糖尿病伴發(fā)高血糖患者組院內(nèi)和1年死亡率較其他組明顯增高，而糖尿病組患者1年靶病變再血管化率較非糖尿病患者顯著升高。

2.2 應(yīng)激高血糖對急性心肌梗死預(yù)后不良影響的機(jī)制 AMI時(shí)應(yīng)激高血糖不僅可以引起梗死面積增大，促進(jìn)心律失常的發(fā)生，如房顫、室性心動過速，QT間期延長等，同時(shí)通過促進(jìn)心室重構(gòu)，降低左室射血分?jǐn)?shù)而導(dǎo)致心功能衰竭。其機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：①代謝紊亂。急性心肌梗死在應(yīng)激狀態(tài)下，兒茶酚胺和胰高血糖素分泌增加，兩者為脂肪分解激素，能增強(qiáng)脂肪動員和分解，使血中游離脂肪酸增多進(jìn)而損害細(xì)胞膜，加重心肌缺氧，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外離子失衡，發(fā)生心律失常。同時(shí)，胰島素分泌受到抑制，影響心肌細(xì)胞鉀離子代謝和心肌細(xì)胞的激化狀態(tài)，心肌的應(yīng)激性升高，顫閾降低，室性心律失常發(fā)生率增高，猝死機(jī)會增加[11]。Sanjuan等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于高血糖對838例ST段抬高的急性心肌梗死患者預(yù)后的前瞻性研究，結(jié)果表明在AMI伴有高血糖時(shí)（≥140 mg/d L），惡性室性心律失常、多束支傳導(dǎo)阻滯、新發(fā)的房室傳導(dǎo)阻滯和死亡率均明顯增高。②凝血機(jī)制異常。應(yīng)激高血糖使血小板聚集增加，血栓素A2增加，纖維蛋白酶原半衰期縮短，纖維蛋白A、血栓前片段和Ⅶ因子增加，導(dǎo)致血栓形成[13]。Shechter等[14]通過研究證實(shí)在冠狀動脈疾病患者中血糖水平的高低與血小板依賴性血栓的形成密切相關(guān)。③心肌缺血加重。高血糖一方面通過內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)[15]影響側(cè)支冠脈舒張，減少冠狀動脈血流，加大梗死面積；另一方面通過引起冠狀動脈無復(fù)流[16]和減弱缺血預(yù)適應(yīng)的作用[17]而加重心肌缺血缺氧，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，加大梗死面積。④血管炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激增強(qiáng)。高血糖通過誘導(dǎo)包括IL－6、IL－18、CRP、TNF－α、炎癥前轉(zhuǎn)錄核因子、基質(zhì)金屬蛋白、核轉(zhuǎn)錄因子（NF－κB）等炎癥因子反應(yīng)[18－20]，擴(kuò)大 AMI梗死面積，降低心臟射血分?jǐn)?shù)，加重心功能惡化，同時(shí)高血糖能夠激活、加重氧自由基損傷，加劇自由基對心血管的損害，活化促凝血因子，損害內(nèi)皮功能[21]。

3 正確識別檢測急性心肌梗死時(shí)應(yīng)激高血糖

目前對應(yīng)激性高血糖沒有一個(gè)明確的限定，有研究認(rèn)為入院后隨機(jī)測定兩次以上，其空腹血糖大于125 mg/d L或隨機(jī)血糖大于200 mg/d L者，可診斷為SHG[22]。也有研究認(rèn)為，血糖濃度超過110 mg/d L時(shí)即可診斷為SHG[23]?，F(xiàn)較多學(xué)者認(rèn)同應(yīng)激高血糖標(biāo)準(zhǔn)為隨機(jī)血糖＞140 mg/d L。與入院高血糖相比，持續(xù)性高血糖與AMI的預(yù)后更為相關(guān)。在AMI患者中，41%表現(xiàn)為持續(xù)性高血糖，其中14%為嚴(yán)重的持續(xù)高血糖，其隨機(jī)血糖可超過200 mg/d L。因此入院持續(xù)血糖的監(jiān)測更為重要[24]。

空腹和餐后血糖均能顯著影響AMI預(yù)后，在HEART2D（Hyperglycemia and Its Effect After Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus）研究中[25]，選取1 115例急性 AMI伴有糖尿病患者，隨機(jī)分為餐后血糖控制組（三餐前注射短效胰島素，目標(biāo)7.5 mmol/L）和空腹血糖組（一天兩次注射中效胰島素或一天一次長效胰島素，目標(biāo)6.9 mmol/L），結(jié)果表明有效控制空腹血糖及餐后血糖均能降低心血管事件的發(fā)生率，兩者之間無明顯差異。

目前血糖檢測標(biāo)準(zhǔn)及評價(jià)方法沒有統(tǒng)一化。血漿、全血及毛細(xì)血管血糖值的差異會引起臨床試驗(yàn)結(jié)果的不一致，例如血漿血糖值可能會比全血血糖值高約10%。選擇同一標(biāo)準(zhǔn)將有助于獲得更為準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。另外，評價(jià)平均血糖方法包括平均血糖水平、分段時(shí)間平均血糖水平、高血糖指數(shù)、患者日均血糖值等，目前尚無系統(tǒng)的研究比較上述方法和AMI患者預(yù)后關(guān)系的結(jié)論。

4 急性心肌梗死應(yīng)激高血糖的干預(yù)

CARDIAL研究（Complement and Reduction of Infarct Size after Angioplasty or Lytics）證實(shí)在入院24 h血糖下降30 mg/d L能明顯降低心肌梗死患者30 d死亡率。一般治療有以下幾個(gè)方面：①對伴應(yīng)激性高血糖的患者應(yīng)盡早行溶栓或PTCA及支架置入術(shù)治療，使閉塞的冠狀動脈再通，心肌得到再灌注；②抗氧化劑的應(yīng)用。如夾竹桃麻素（apocynin，NADPH氧化酶抑制劑）、N－2巰丙酰甘氨酸能夠減輕心肌梗死時(shí)的氧化應(yīng)激，縮小梗死面積[26]，N－乙酰半胱氨酸能夠減輕應(yīng)激性高血糖對缺血預(yù)適應(yīng)的損傷，恢復(fù)缺血預(yù)適應(yīng)功能，減小梗死面積[27]；③擴(kuò)血管藥物的應(yīng)用。在再灌注前靜滴尼可地爾（煙酰胺硝酸酯），能改善心外膜血流，預(yù)防嚴(yán)重的微血管再灌注損傷[28]；④他汀類藥物的應(yīng)用。研究證實(shí)降低高血糖引起的AMI的死亡率和左心室重構(gòu)[29]。

胰島素強(qiáng)化治療是AMI時(shí)處理應(yīng)激性高血糖的主要手段，胰島素不僅能直接降低血糖，改善脂質(zhì)代謝，另外還具有抗炎癥、誘導(dǎo)NO生成，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能及抑制血小板聚集，改善高凝狀態(tài)等作用。目前有一些循證醫(yī)學(xué)資料證實(shí)，胰島素治療能降低AMI伴有高血糖患者的死亡率和改善預(yù)后。DIGAMI（The original Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction）研究[30]將620例血糖＞200 mg/d L的AMI患者分為兩組，嚴(yán)格控制血糖組通過多次胰島素輸注將血糖控制在173 mg/d L，標(biāo)準(zhǔn)治療組通過采用普通治療方法將血糖控制在211mg/d L，1年的死亡率兩組分別為19%和26%（P＝0.011）。HI－5研究[31]中雖未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格控制血糖組（149 mg/d L）與對照組（162 mg/d L）死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但嚴(yán)格控制血糖組發(fā)生再次心肌梗死和心力衰竭事件的風(fēng)險(xiǎn)低于對照組。當(dāng)然，在CREATE－ECLA研究中[32]，比較葡萄糖－胰島素－鉀（GIK）注射和對照組對死亡率的影響，得出GIK對死亡率、心臟事件和心源性休克、死亡的中性作用（對預(yù)后既無積極也無消極作用），結(jié)果不一致還有待循證醫(yī)學(xué)依據(jù)進(jìn)一步研究。

5 研究方向與展望

5.1 明確AMI時(shí)應(yīng)激高血糖血糖控制標(biāo)準(zhǔn) 一些大型臨床研究結(jié)果出現(xiàn)不一致性，其原因可能與控制目標(biāo)不同有關(guān)。如DIGAMI研究血糖控制目標(biāo)（126～196）mg/d L，DIGAMI－2研究控制目標(biāo)（126～180）mg/d L，HI－5研究控制目標(biāo)（72～180）mg/d L。由于控制目標(biāo)不同，很難將最終結(jié)果進(jìn)行比較，目前認(rèn)為急性期靜脈胰島素注射時(shí)血糖水平不宜超過180 mg/d L，目標(biāo)血糖控制應(yīng)在（140～180）mg/d L，當(dāng)血糖控制在110 mg/d L以下低血糖風(fēng)險(xiǎn)高。Svensson等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在急性冠脈綜合征患者住院血糖低于54 mg/d L將增加遠(yuǎn)期死亡率相對危險(xiǎn)率93%。但對于血糖控制在更低標(biāo)準(zhǔn)水平（110～140）mg/d L能否臨床更大獲益目前尚無循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，因此明確血糖控制目標(biāo)并采用有效而安全的血糖控制程序非常關(guān)鍵。

5.2 評價(jià)血糖控制的臨床意義 采用臨床觀察和隨機(jī)多中心臨床研究來積極評價(jià)血糖達(dá)到控制目標(biāo)后的臨床意義，包括提高存活率，縮短住院天數(shù)，降低住院并發(fā)癥發(fā)生率，改善心室功能，在非糖尿病AMI患者中，與血糖水平相關(guān)的死亡率比糖尿病患者更高[7]，因此明確既往無糖尿病患者的高血糖定義，并嚴(yán)格控制血糖給患者帶來的臨床益處更為重要。

AMI出現(xiàn)的應(yīng)激高血糖與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，闡明高血糖引起不良預(yù)后的機(jī)制，明確應(yīng)激高血糖的控制目標(biāo)，并采用積極有效的方法控制高血糖，將有助于改善AMI患者的臨床預(yù)后。

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