脾功能與冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)系

吳鵬韜，楊 娜，劉 梅，李順寶，吳 庚，郭冬梅，詹艷梅，謝靈燕，俞 虹，楊樹(shù)茂

自弗來(lái)明翰研究提出“危險(xiǎn)因素”概念以來(lái)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)心血管病的主要病理改變——?jiǎng)用}粥樣硬化的危險(xiǎn)因素有近300種，其中最主要的危險(xiǎn)因素有十種：年齡、性別、遺傳史、高血壓、高血脂、吸煙、糖尿病、缺少運(yùn)動(dòng)、肥胖和精神壓力，但仍有30%～35%的病因尚未明確[1]。冠心病（CHD）尚與炎癥、免疫具有密切關(guān)系。而無(wú)論高脂血癥、炎癥還是感染，其致粥樣硬化發(fā)生的過(guò)程都是個(gè)免疫反應(yīng)的過(guò)程。

脾作為機(jī)體最大最重要的免疫器官，長(zhǎng)期以來(lái)未得到足夠的重視，甚至在長(zhǎng)達(dá)400年的時(shí)間里，脾切除術(shù)一直作為脾外傷、血液造血系統(tǒng)疾病、脾本身疾病等的常規(guī)術(shù)式。然而伴隨著脾臟的切除，人們觀察到，患者感染的風(fēng)險(xiǎn)甚至脾臟切除術(shù)后兇險(xiǎn)性感染（OPSI）明顯增加、血管栓塞或血栓形成危險(xiǎn)增加[2]。隨著對(duì)脾的研究不斷深入，脾除了具有重要的免疫功能外，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、影響血液流變學(xué)也具有重要作用。鑒于脾與冠狀動(dòng)脈疾病在以上方面的聯(lián)系，不能排除二者具有某種程度的關(guān)系，有必要對(duì)這種關(guān)系進(jìn)行研究探討。目前國(guó)內(nèi)外尚未有脾功能與冠狀動(dòng)脈疾病的相關(guān)報(bào)道?，F(xiàn)將脾與冠狀動(dòng)脈疾病的共同聯(lián)系之處進(jìn)行綜述。

1 脾臟的生理功能

1.1 免疫功能 脾臟是人體最大的淋巴器官，它具有非特異性細(xì)胞免疫及體液免疫、特異性細(xì)胞免疫及免疫功能。脾臟含有豐富的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，還含有一定量的K細(xì)胞、NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞；可產(chǎn)生Tuftsin（促吞噬膚）、多種補(bǔ)體成分、抗體、免疫核糖核酸（iRNA），P因子（備解素）和內(nèi)源性細(xì)胞毒因子。這些免疫物質(zhì)可發(fā)揮濾過(guò)、吞噬、產(chǎn)生抗體和免疫調(diào)節(jié)作用。

1.2 造血、儲(chǔ)血功能 在胚胎時(shí)期，特別是在最初的（2～5）個(gè)月時(shí)，脾臟是最主要的造血器官，可產(chǎn)生各種血細(xì)胞。5個(gè)月以后，脾生成紅細(xì)胞的能力逐漸減弱，逐漸產(chǎn)生淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞。但某些疾病狀態(tài)下，如胎兒成紅細(xì)胞增多癥或骨髓造血功能嚴(yán)重受損時(shí)，脾臟可重新生產(chǎn)紅細(xì)胞。人類脾臟內(nèi)的靜脈竇和脾髓可儲(chǔ)存150 mL～200mL血液，在大量失血/劇烈運(yùn)動(dòng)等情況下，交感神經(jīng)興奮，脾內(nèi)儲(chǔ)存的血可重新進(jìn)入血循環(huán)，以滿足生理及應(yīng)激狀態(tài)下的機(jī)體需要。

1.3 濾血、毀血功能 脾臟是一個(gè)重要的血液濾過(guò)器，有重要的血液濾過(guò)功能，在人體扮演著人體“清道夫”的角色。脾臟不僅可清除血液循環(huán)中的病原體顆粒異物，還能清除機(jī)體衰老的血細(xì)胞（特別是紅細(xì)胞），一保持血液系統(tǒng)的凈化。

1.4 分泌功能 脾臟還有一定的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，可分泌特夫素（Tuftsin）、蛋白激素、激素銀子和激素受體。其中Tuftsin不但具有抗感染及抗腫瘤免疫功能，而且具有組織因子樣作用和組胺樣調(diào)節(jié)作用及抗傷害、止痛作用。

1.5 影響血液流變學(xué) 臨床觀察到，脾切除后全血黏度及血漿黏度都長(zhǎng)期持續(xù)增高，血小板急驟增高，凝血因子增加，抗凝活性減低。血液長(zhǎng)期處于高凝狀態(tài)，易于誘發(fā)血栓形成。

1.6 調(diào)節(jié)血脂代謝 脾臟不但是脂質(zhì)代謝的蓄積池，還對(duì)脂質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脾切除的大鼠血清三酰甘油、膽固醇水平較未行脾切除的大鼠水平明顯增高，而高密度脂蛋白膽固醇水平則低于未行脾切除的大鼠。提示脾臟在脂質(zhì)代謝中具有一定作用。Aviram等[3]研究發(fā)現(xiàn)，脾功能亢進(jìn)的患者行脾切除后，原有的低膽固醇血癥則消失。而脾外傷行脾切除后，血液膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高。肝臟脂類代謝肯定受到脾臟釋放的某種因子的調(diào)控；當(dāng)脾被切除后，肝臟失去脾臟的調(diào)控作用，而使其低密度脂蛋白的合成增加，膽固醇從肝臟向周圍組織的轉(zhuǎn)運(yùn)加快，當(dāng)超過(guò)細(xì)胞對(duì)膽固醇的代謝和利用時(shí)，則形成了臨床上的高膽固醇血癥。脾功能亢進(jìn)可增加膽固醇的分解代謝，使血膽固醇保持在較低水平。而脾外傷行脾切除后，血液膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高。

2 脾與冠狀動(dòng)脈疾病的聯(lián)系

2.1 冠心病與炎癥、感染及糖尿病的關(guān)系 無(wú)論炎癥、感染還是糖尿病，其致病機(jī)制均與免疫有關(guān)，脾在其中起著重要作用。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種炎癥性疾病[4]，炎癥反應(yīng)致動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程實(shí)質(zhì)是免疫反應(yīng)的過(guò)程。脾作為人體最大的免疫器官，是免疫反應(yīng)的主要場(chǎng)所。脾臟由紅髓和白髓組成。紅髓除可破壞老化和損傷的細(xì)胞外，還參與血液顆粒的過(guò)濾及血液攜帶抗原的吞噬。白髓是體液免疫和免疫記憶的主要場(chǎng)所，它富含多種具有免疫功能的細(xì)胞。其中T細(xì)胞可釋放多種淋巴因子，共同清除抗原異物，發(fā)揮特異性細(xì)胞免疫的作用。B細(xì)胞在抗原刺激下轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生免疫球蛋白，起到免疫監(jiān)護(hù)和抗感染的作用。CD40作為活化T細(xì)胞及B細(xì)胞或單核細(xì)胞表達(dá)的黏附分子，在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中具有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)在人類主動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)CD40/CD40配體同時(shí)表達(dá)，CD40配體通過(guò)誘導(dǎo)免疫活性細(xì)胞的黏附作用、T細(xì)胞免疫反應(yīng)、化學(xué)趨化因子的生成、細(xì)胞外基質(zhì)的降解、促凝物質(zhì)的產(chǎn)生等一系列效應(yīng)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成或并發(fā)癥的產(chǎn)生[5]。脾臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在機(jī)體的炎癥和抗感染過(guò)程中還可合成多種促炎癥細(xì)胞因子和抗炎癥細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。促炎癥細(xì)胞因子包括：IL－1型細(xì)胞因子（IL－1α、IL－1β）、IFN－γ、IL－12、TNF－α。抗炎癥細(xì)胞因子包括：IL－1受體拮抗劑、可溶性IL－1Ⅱ型受體、可溶性TNF受體P55（Ⅰ）型和P75（Ⅱ）型、糖蛋白－130信使細(xì)胞因子（IL－6、IL－11、白細(xì)胞抑制因子、Oncostatin M、Cilaryneutrotrophic fadtor和 Cadiotropin、IL－10、IL－4、IL－13）。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，目前已發(fā)現(xiàn)多種炎性因子及標(biāo)志物，包括白細(xì)胞介素－6（IL－6）、腫瘤壞死因子（TNF－α）及C－反應(yīng)蛋白（CRP）、P選擇素（P－selectin）等，這些炎性標(biāo)記物水平的升高與CHD發(fā)生的危險(xiǎn)顯著相關(guān)。CRP可激活補(bǔ)體，誘導(dǎo)細(xì)胞黏附因子和組織因子的表達(dá)，與動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展有較強(qiáng)的相關(guān)性。IL－6在炎性反應(yīng)中起著核心調(diào)節(jié)作用，是炎癥免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，是冠心病的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因子，對(duì)遠(yuǎn)期心血管事件具有預(yù)測(cè)價(jià)值。IL－6還可能與 ACS發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[5]。血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌均可分泌IL－6，IL－6可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白（如CRP）和血漿纖維蛋白原，促進(jìn)血栓的形成，并可增強(qiáng)白細(xì)胞和心肌細(xì)胞的黏附作用，作用于血管壁引發(fā)血管壁損傷，加重心肌細(xì)胞的損傷[6]，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，IL－6與不穩(wěn)定斑塊密切相關(guān)，可以進(jìn)一步使血管內(nèi)皮的活性氧簇（ROS）生成增多，氧自由基激發(fā)氧化應(yīng)激，引發(fā)血管內(nèi)皮功能失調(diào)，加速動(dòng)脈硬化[7]。IL－6及其他炎癥介質(zhì)還可使更多炎癥細(xì)胞在粥樣斑塊破裂處聚集并釋放基質(zhì)金屬蛋白酶，水解動(dòng)脈粥樣斑塊外纖維帽，導(dǎo)致斑塊易損。

感染是近年來(lái)冠心病發(fā)病危險(xiǎn)因素的研究熱點(diǎn)之一，其致動(dòng)脈粥樣硬化作用同樣與免疫反應(yīng)有關(guān)。20世紀(jì)70年代首先發(fā)現(xiàn)，禽類皰疹病毒感染可導(dǎo)致雞的動(dòng)脈產(chǎn)生類似動(dòng)脈硬化樣病變，而且該病毒體外試驗(yàn)感染血管平滑肌后可引起脂質(zhì)聚集[8，9]。此后研究發(fā)現(xiàn)，人類動(dòng)脈硬化還與巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒1型和2型、肺炎衣原體、幽門螺桿菌、甲型肝炎病毒等病原感染有關(guān)，人血管粥樣硬化斑塊曾發(fā)現(xiàn)支原體、巨細(xì)胞病毒及肝炎病毒等病原體[10－12]。這些病原體可感染血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞，后者到達(dá)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞，單核細(xì)胞進(jìn)入組織后演變?yōu)榫奘杉?xì)胞，并在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)病原體的基因，促進(jìn)各種細(xì)胞因子產(chǎn)生、化學(xué)和分子改變、氧化物的產(chǎn)生、增強(qiáng)對(duì)LDL的攝取、減少前列環(huán)素產(chǎn)生和增加血栓素、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素－6、黏附因子、纖溶酶原激活抑制因子等的表達(dá)等一系列改變，從而促進(jìn)動(dòng)脈硬化病變形成和增加血栓形成的機(jī)會(huì)[13，14]。而且有些病原體由于含有與宿主蛋白肽同源序列，可誘發(fā)免疫反應(yīng)，致血管內(nèi)皮損傷，并通過(guò)釋放毒素及熱休克蛋白誘發(fā)及加劇血管原位免疫反應(yīng)，導(dǎo)致粥樣斑塊形成[15]。由此可見(jiàn)這些病原體可通過(guò)直接感染血管內(nèi)皮細(xì)胞，及激活循環(huán)和局部組織的細(xì)胞因子、免疫炎癥中介機(jī)制參與動(dòng)脈硬化的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。脾臟一方面通過(guò)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞吞噬或殺傷病原體。這一作用在其自身分泌的特夫素作用下得以進(jìn)一步加強(qiáng)，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗感染作用。另一方面，脾可使免疫功能影響病原體所致的免疫反應(yīng)。

糖尿病作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制同樣與免疫應(yīng)答有關(guān)。在高血糖狀態(tài)下，大分子物質(zhì)可被修飾形成高級(jí)糖基化終產(chǎn)物，并與內(nèi)皮細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，使得內(nèi)皮細(xì)胞在受到損傷后免疫應(yīng)答過(guò)程中釋放炎性細(xì)胞因子的能力增強(qiáng)，同時(shí)高血糖可以增強(qiáng)反應(yīng)性氧及羰基基團(tuán)的氧化損傷作用，從而加劇了粥樣斑塊形成[16]。

2.2 高脂血癥 冠心病的重要危險(xiǎn)因素之一，而脂質(zhì)代謝受脾臟功能調(diào)節(jié)。高脂血癥致動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)質(zhì)也是一免疫應(yīng)答反應(yīng)。低密度脂蛋白在濃度升高時(shí)，通過(guò)穿胞作用滯留于血管內(nèi)皮層，并被氧化修飾形成脂過(guò)氧化物、磷脂化合物及碳基脂化合物。這些脂類分子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞及血管壁細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞黏附分子、化學(xué)因子及炎癥介質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮，激活損傷－應(yīng)答過(guò)程。此外脂蛋白脫輔基后的蛋白部分被修飾具有自身抗原性，激活T細(xì)胞及抗原特異性免疫反應(yīng)，使得炎性細(xì)胞在粥樣斑塊原位聚集，加劇脂類聚集、內(nèi)皮功能異常及平滑肌增生，加速了粥樣硬化的形成[17]。脾臟在脂質(zhì)代謝過(guò)程中具有重要作用，它不但是脂質(zhì)代謝的蓄積池，還能影響脂質(zhì)代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脾切除的大鼠血清三酰甘油、膽固醇水平較未行脾切除的大鼠水平明顯增高，而高密度脂蛋白膽固醇水平則低于未行脾切除的大鼠。提示脾臟在脂質(zhì)代謝中具有一定作用。Aviram等[3]認(rèn)為脾切除是日后發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。Fatouros等[18]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，脾切除可誘發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂。可見(jiàn)脾臟對(duì)脂質(zhì)代謝具有調(diào)控作用，但其具體機(jī)制目前尚不明確，可能通過(guò)其網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能的正常發(fā)揮，或?qū)Ω闻K脂質(zhì)代謝功能進(jìn)行正常調(diào)控等實(shí)現(xiàn)的[18]。

2.3 血液流變學(xué) 血液流變學(xué)異常是老年冠心病患者常見(jiàn)的病變，其程度與冠心病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[19]。健康人隨年齡增高，血液黏度及血液凝固性增高。許多健康老年人在患冠心病之前，血液流變及細(xì)胞流變指標(biāo)即可出現(xiàn)異常，血液存在著高凝狀態(tài)。全血黏度取決于所含的紅細(xì)胞，血漿黏度則取決于血漿中所含的蛋白質(zhì)含量。血液流變學(xué)同樣受到脾功能的影響。脾切除后全血黏度及血漿黏度都長(zhǎng)期持續(xù)增高，血小板急劇增高，凝血因子增加，抗凝活性減低。血液長(zhǎng)期處于高凝狀態(tài)，易于誘發(fā)血栓形成。

3 總 結(jié)

脾為機(jī)體最大、最重要的免疫器官，脾除具有免疫功能外，尚具有造血、儲(chǔ)血、濾血、毀血、分泌功能、影響血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等多種功能。在免疫反應(yīng)、血液流變學(xué)、脂質(zhì)代謝等方面，脾與冠狀動(dòng)脈病變具有密切聯(lián)系。其在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著何種角色，其功能與冠狀動(dòng)脈病變程度有何關(guān)系值得我們?nèi)パ芯刻剿鳌?/p>

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